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邰隽 三甲
邰隽 主任医师
首都儿科研究所附属儿童医院 耳鼻喉科

甲状腺乳头状癌

甲状腺滤泡上皮细胞来源的癌症包括:乳头状癌、滤泡状癌和未分化癌。乳头状癌和滤泡状癌属于分化型甲状腺癌。它们虽然有许多生物学差异,但治疗方法通常相似。本文介绍甲状腺乳头状癌及其变异型的一般发病特征、病理学特征和预后特征。

发病率 — 一项报告通过1975-2012年的监测、流行病学和最终结果(Surveilance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库数据发现,甲状腺乳头状癌的发病率从每10万人4.8例增至每10万人14.9例。据估计,美国在2012年里有601,789人带甲状腺癌生存。近年来,年龄和性别校正后甲状腺癌的发病率增速比所有其他恶性肿瘤都要高,男性、女性和所有族群均可见发病率增加。但女性的年增长率有所下降,1992-1999年为4.2%,1999-2009年为6.9%,2009-2011年为2.2%。首都儿科研究所附属儿童医院耳鼻喉科邰隽

头颈部外照射治疗在1910-1960年间常用于治疗儿童期良性疾病,导致20世纪下半叶的甲状腺癌发病率增加。但医学界在 20世纪50-60年代便基本不再使用放疗来治疗儿童的良性疾病,因此最近10-15年的甲状腺癌发病率增加不太可能与儿童期放射暴露有关。部分研究者认为美国和其他地区的甲状腺癌发生率增加可能主要是因为:采用颈部超声和细针抽吸活检(fine-needle aspiration, FNA)检查的微小甲状腺结节越来越多,增加了小乳头状甲状腺癌的检出率。

发病率增加可能在一定程度上是因为亚临床疾病(即小乳头状癌)较早检出,但分析美国国立癌症研究所的SEER数据库后发现,所有大小的分化型甲状腺癌都可见发生率增高,包括大于4cm的肿瘤。此外,1974-2013年间基于发病率的死亡率也有增加,从0.40/10万人年增至0.46/10万人年。这两个结果表明,甲状腺乳头状癌的发病率确有增加。

甲状腺乳头状癌的男女比例通常约为1:2.5,30-50岁患者中的女性占比最高。虽然甲状腺癌的发病率正在上升,但2003-2012年间的死亡率并无显著变化(男性和女性均为每年每10万人0.5例)。

危险因素

辐射暴露 — 与良性和恶性甲状腺肿瘤关系最明确的环境因素是儿童期甲状腺辐射[10]。辐射来源可能包括:治疗用辐射(例如治疗儿童期恶性肿瘤)、核武器的辐射尘(例如日本长崎/广岛)或核电站事故(例如切尔诺贝利)引发的环境暴露。人们曾用电离辐射来治疗多种头颈部良性疾病,但后来深入认识到了辐射对甲状腺的致癌作用,因此在20世纪50年代末至60年代初基本停用该法。

家族史 — 会增加结节恶性风险的因素包括:一级亲属甲状腺癌病史,或甲状腺癌综合征家族史,例如家族性息肉病、Carney综合征、多发性内分泌肿瘤2型(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)、Werner综合征或Cowden综合征。一项研究显示,在甲状腺癌患者的亲属中,甲状腺癌的风险增至10倍。另一项报告显示,父母一方罹患甲状腺癌时,甲状腺乳头状癌的标准化发病率比为3.2;兄弟姐妹中有1人患病时,标准化发病率比为6.2;若姐妹中有1人患病时,女性的标准化发病率比为11.2。

其他 — 其他潜在危险因素(但未证实)也有报道。它们的相对影响似乎较小,但尚不完全明确。可能的危险因素包括:

●职业和环境暴露

●丙型肝炎病毒相关的慢性肝炎(一项报告显示OR 12.2)

●产次增加和初次妊娠时年龄较大

发病机制 — 编码丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路中蛋白的基因发生突变或重排,这对分化型甲状腺癌的发生和进展至关重要。多达70%的分化型甲状腺癌中都存在互斥的RET/PTC、NTRK1、RAS或BRAF非重叠活化突变,突显出了该通路的重要性。此外,有研究发现在靶向激活甲状腺中的RET/PTC或BRAF基因后,转基因小鼠会发生甲状腺癌

临床特征

临床表现 — 甲状腺癌通常表现为甲状腺结节。而结节可由患者自行发现、在常规体检时发现,或在影像学检查中偶然发现,例如颈动脉超声诊断、颈部CT、MRI或PET。不可触及结节(偶发瘤)的恶变风险与同样大小的可触及结节相同。

甲状腺结节快速增长史、甲状腺结节固定于周围组织、新发声音嘶哑/声带麻痹或者出现同侧颈淋巴结肿大都提示甲状腺结节可能为恶性。

无论结节是如何检出,诊断甲状腺癌时通常都需要FNA。

组织学

经典型 — 乳头状癌通常无包膜,可能为部分囊性。它们的镜下特征大多为乳头状突起,其中有一层或两层肿瘤细胞包绕边界清晰的纤维血管核;通常无滤泡和胶质。

形态学诊断依据是一系列典型细胞学特征,单个特征不具备诊断意义。显微切片显示细胞核较大,呈椭圆形,聚集在一起并存在重叠。细胞核可能含有低密度粉状染色质、核沟,或因核膜过多形成的细胞质假包涵体。

约半数的乳头状癌含有钙化砂粒体,是可能已梗死的肿瘤乳头的瘢痕残留。炎性细胞可能包绕或浸润恶性生长部位,但这种情况一般不是提示慢性自身免疫性甲状腺炎(桥本病)。

甲状腺乳头状癌常为多灶性。这在某些情况下是原发肿瘤的腺体内转移。但一项针对10例多灶性乳头状癌女性的研究表明,在5例患者中,各肿瘤病灶都具有独立的克隆起源。另一项研究发现,在40%的多灶性乳头状癌中,各病灶的BRAF突变类型不一致。

变异型 — 乳头状癌的变异型包括:滤泡状变异型、高细胞变异型(侵袭性更强的肿瘤,在占乳头状癌中约占1%)、岛状变异型、靴钉变异型和弥漫硬化变异型。

●滤泡状变异型–在乳头状癌的数种组织学亚型中,滤泡状变异型可能最为常见。滤泡状变异型乳头状癌的发病率不断增加,而经典型的发病率正在下降。一项单中心研究显示,近40%的乳头状癌是滤泡状变异型;一项多中心研究显示,23%的乳头状癌是甲状腺乳头状癌的非浸润性滤泡状变异型(noninvasive follicular variant of papillary thyroid carcinoma, NI-FVPTC)。它们的特征为存在小至中等大小的滤泡,这是滤泡状肿瘤的典型表现。但它们在细胞学上呈现普通乳头状癌的典型特征,包括重叠的大细胞核,其中含有低密度染色质、核内假包涵体及核沟;多数还含有砂粒体。

滤泡状变异型可以分为不同亚型:

•非浸润性、有包膜、边界清楚的亚型,即NI-FVPTC

•浸润性亚型,伴浸润(包膜或血管浸润)或无明确包膜

鉴于NI-FVPTC预后极好,美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA)推荐废弃旧命名甲状腺乳头状癌的非浸润性包膜滤泡状变异型,并改用具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFT-P)。新命名去掉了“癌”,强调该肿瘤可按瘤而非癌症处理。虽然需要甲状腺手术来确诊NIFT-P,但通常不需要甲状腺叶切除术以外的治疗,即不需要TSH抑制和放射性碘消融。

伴淋巴结转移的滤泡状乳头状癌更可能存在BRAF突变,而包括浸润型和NI-FVPTC在内的有包膜滤泡状变异型更可能存在RAS突变。此外,如果部分包膜或完全包膜肿瘤的侵袭方式是浸润周围非肿瘤性甲状腺实质,则发生淋巴结转移和BRAF突变的可能性显著升高。

●高细胞变异型–乳头状癌高细胞变异型的侵袭性高于经典型。它们在乳头状癌中约占1%,通常存在BRAF基因V600E突变。其特征为肿瘤细胞存在嗜酸性细胞质,细胞高度为宽度的2倍。原发肿瘤往往较大且常有侵袭性,许多患者在诊断时就存在局部转移和远处转移。多数患者都在初始治疗后存在疾病证据,5年死亡率高于经典型乳头状癌患者。

●其他变异型–乳头状癌的其他变异型也有报道,定义依据也是它们和经典型乳头状癌的组织学差异,但因它们依然因为具有乳头状癌的肿瘤细胞核特征而属于后者:

•乳头状癌岛状变异型,组织学特征为常被纤维带分隔的实性癌巢,但肿瘤细胞核的特征与经典型乳头状癌相同。

•柱状细胞变异型,由含栅栏样细胞核的细长细胞构成。

•Hürthle或嗜酸细胞变异型,具有Hürthle细胞癌的细胞特征,但细胞以乳头状排列。

•实性或小梁变异型。

•透明细胞变异型,必须将其与从其他器官(例如肾脏或结肠)转移至甲状腺的透明细胞癌相区分。

•弥漫硬化变异型,其特征为甲状腺弥漫性受累、间质纤维化和明显的淋巴细胞浸润。

•筛状桑葚状变异型,具有明显的筛状特征伴实性和梭形细胞区域以及鳞状桑葚样结构。这种变异型常与家族性腺瘤性息肉病相关。

•靴钉变异型,存在BRAF基因V600E突变,似乎远处转移风险和疾病特异性死亡率都较高。

这些变异型都较罕见,因此特征信息很少。但它们的侵袭性可能一般都高于经典型乳头状癌。所以和分期相同的经典型乳头状癌相比,此类变异性通常需要更加积极的治疗。

淋巴结受累 — 成人患者淋巴结转移的发生率取决于手术范围。行改良颈全清扫术的患者中,淋巴结转移率可高达80%(半数为镜下转移),即使是在行预防性中央区淋巴结清扫的乳头状微小癌患者中,镜下转移率也达到37%-64%。诊断时,儿童(约50%)比成人更常出现可在临床上检测到的区域淋巴结转移。

据报道,5%-35%的手术切除样本中可见病灶穿过甲状腺包膜或淋巴结包膜侵入周围软组织,而仅有5%-10%出现血管侵犯。

转移 — 2%-10%的患者在诊断时已发生颈外转移。其中2/3发生肺转移,1/4发生骨转移。较罕见的转移部位为脑部、肾脏、肝脏和肾上腺。

生长方式 — 乳头状癌的生长方式和生物学行为各异。

●最轻微的乳头状癌是常见的微小癌(以前称为隐匿性乳头状癌),定义为直径小于1cm的肿瘤。尸检发现15%-30%的甲状腺存在这种微小癌。乳头状癌在尸检中的检出率较高但临床检出率较低,提示甲状腺切除样本中的单个微小癌病灶很可能只是没有临床意义的偶然发现。

●最严重的疾病为诊断时已有远处转移的大范围局部侵犯癌。与微小癌相比,这些肿瘤更有可能通过甲状腺内淋巴管发生转移,并形成多灶性肿瘤或累及区域淋巴结。

预后特征 — 多数甲状腺乳头状癌患者不会因此而死亡。例如,一项对患者最长中位随访16年的病例系列研究发现,在就诊时无转移的患者中,癌症相关死亡率仅为6%。

研究发现某些临床及病理学特征预示着肿瘤复发和癌症相关死亡的风险稍高。其中最重要的特征为确诊时的年龄、原发肿瘤的大小,以及有无软组织侵犯或远处转移。

晚期乳头状癌患者的初始手术范围和使用放射性碘治疗也与结局改善有关。

年龄 — 甲状腺癌的死亡率随着年龄增长而逐渐升高,但没有特定的年龄临界值可以划分死亡风险。这在一篇分析中得到了阐述,其中纳入了SEER数据库的53,581例患者,结果发现5年生存率随诊断时年龄的增大而降低(对20-84岁患者按照每5年一组分层)。疾病特异性死亡率随着年龄增长而逐渐变化。但诊断时小于65岁者的生存率仍高于90%。

肿瘤大小 — 肿瘤较大患者的预后较差。例如,一项病例系列研究显示,原发肿瘤直径为2-3.9cm、4-6.9cm及≥7cm时,20年癌症相关死亡率分别为6%、16%和50%。

虽然小肿瘤的预后通常极好,但临床上仍常见明显复发。一项调查研究纳入了299例甲状腺癌直径小于1.5cm的患者,结果发现平均45个月的随访期间没有患者死亡,但14.4%的患者存在癌症持续/复发证据。癌症持续或复发与非偶发癌、就诊时存在淋巴结转移或双侧存在肿瘤有关,但与肿瘤大小无关。该研究只比较了大于1cm或小于1cm的肿瘤。另一项研究纳入了3965例甲状腺癌患者,其中肿瘤≤2cm的患者占65%,结果发现小于等于2cm的肿瘤在甲状腺、淋巴结和远处器官的10年复发率分别为0.3%、1.9%和0.4%[47]。复发率随肿瘤增大而增加,4cm以上肿瘤在甲状腺、淋巴结和远处器官的复发率分别为1.9%、8.1%和3.4%。两组患者的死亡率均较低,分别为0.04%和0.4%。

软组织侵犯 — 存在软组织侵犯时,死亡风险增至5倍。累及气管、食管、喉返神经或脊髓时,软组织侵犯也可导致较高的并发症发生率。值得注意的是,只有在临床检查、术中或影像学检查时发现肉眼可见的软组织侵犯(通常称为甲状腺外侵犯)才会增加死亡风险。仅由组织病理学检查发现的甲状腺外侵犯并不会明显影响死亡率,美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版TNM分期系统的变化反映出了这一点,其中微小甲状腺外侵犯不再使分期上调至Ⅲ期。

远处转移 — 远处转移患者的生存率因转移部位而异。患者伴有较小肺部转移而无其他颈外转移时,10年生存率为30%-50%;而仅由放射性碘成像检出肺部转移时,10年生存率更高。而患者存在脑转移时的中位生存期仅约1年。

在一项转移病变患者的大型队列中,多变量分析表明氟脱氧葡糖(fluorodeoxyglucose, FDG)阳性是最有力的死亡预测指标。FDG摄取体积较大、强度较高时,自PET完成后开始计算的3年疾病特异性生存率低于50%。这可能在一定程度上是因为高水平摄取FDG的乳头状癌对放射性碘的亲合力较低。

组织学亚型 — 数项研究表明,甲状腺乳头状癌的某些亚型预后较差,包括高细胞变异型、岛状变异型和靴钉变异型。

一项研究纳入了62例就诊时不伴甲状腺外侵犯的高细胞变异型乳头状癌患者,结果表明他们的预后仍然次于经典型乳头状癌:6.4%的高细胞型乳头状癌患者发生远处转移,而作为对照的经典型乳头状癌患者都未发生远处转移。然而,无初始淋巴结转移和甲状腺外侵犯的患者并未发生转移。

分子学特征 — 除了传统的组织病理学危险因素,特定分子学特征也可用于预测甲状腺外侵犯、淋巴结转移甚至远处转移的风险,例如BRAF、端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)。虽然这些结果有待进一步验证,但原发肿瘤的某些分子学特征可能和预后有显著关联,可纳入分层系统。

例如:

●一项队列研究纳入了低风险的甲状腺内甲状腺乳头状癌患者(肿瘤<4cm,N0,M0;33%有BRAF突变),5年随访期间的结构性肿瘤复发风险总体为3%。然而,BRAF基因V600E突变肿瘤的复发率为8%(8/106),而BRAF阴性肿瘤的复发率仅为1%(2/213)。而且多变量分析表明,就随访5年后是否仍持续存在病变而言,存在BRAF基因V600E突变是唯一有临床病理学意义的预测因素。

●据报道,有7%-22%的甲状腺乳头状癌和14%-17%的甲状腺滤泡状癌存在TERT突变,但侵袭性甲状腺癌中的突变率显著更高。已发表的最大型病例系列研究对332例甲状腺乳头状癌患者和70例甲状腺滤泡状癌患者平均随访8年,结果发现在分化型甲状腺癌患者中,TERT突变是持续性癌(OR 4.68,95%CI 1.54-14.27)和死亡(HR 10.35,95%CI 2.01-53.24)的独立预测因素。

●血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是内皮细胞增殖的强效刺激因子,甲状腺癌标本表达中VEGF可能有助于预测转移。例如,一项纳入19例乳头状癌患者的回顾性研究显示,VEGF高水平免疫染色与转移病变高风险相关。另一项报告显示,术前血清VEGF-C浓度升高是淋巴结转移和肿瘤分期较高的独立危险因素。

更广泛的基因分析可提供更准确的肿瘤预后信息。越来越多的数据表明,携带下列基因突变时,肿瘤的临床病程更具侵袭性:(1)BRAF基因V600E突变合并其他致癌驱动基因突变,例如PIK3CA、TP53、AKT1或RET/PTC突变;(2)TERT单独突变或合并BRAF突变;或者(3)TP53突变。

虽然有待其他研究予以证实,但这些结果提示某些分子学特征可能最终会在风险分层中发挥起辅助作用。

尚不确定存在BRAF突变能否独立预测死亡。尽管一项回顾性分析显示存在BRAF基因V600E突变与甲状腺癌死亡率有关(BRAF基因V600E突变阳性患者与阴性患者的总体死亡率为5.3% vs 1.1%),但校正临床特征和组织病理学特征之后(包括淋巴结转移、甲状腺外侵犯和远处转移),这种关联就失去了统计学意义。然而,BRAF基因V600E突变似乎与重要的临床病理学危险因素有显著的相互影响,因为在淋巴结转移、远处转移以及诊断时大于45岁的情况下,BRAF突变型肿瘤的死亡风险高于BRAF野生型肿瘤。

其他因素 — 与复发或死亡的风险略微增加有关的其他因素包括:

●甲状腺内肿瘤的多中心性

●双侧或纵隔淋巴结受累

●淋巴结转移多于10个

●淋巴结转移伴结外侵犯

●男性性别

●检测出甲状腺结节后的初始手术治疗延误1年以上

分期 — 根据具体的临床病理特征进行术后分期对获取预后信息十分重要。我们联合应用TNM分期系统和ATA复发风险分期系统,前者用于预测疾病特异性死亡率,后者用于初始评估复发风险。虽然初始风险分层可用于指导初始治疗策略和诊断性随访策略,但要注意,在随访期间不断累积的新数据可能会使初始风险评估发生变化。

总结

●美国甲状腺乳头状癌发病率显著增加的原因似乎有一部分是小乳头状癌的检出率增加。

●甲状腺乳头状癌的危险因素包括:儿童期放射暴露史、一级亲属甲状腺癌病史,或甲状腺癌综合征家族史。

●编码丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中蛋白的基因发生突变或重排,这对分化型甲状腺癌的发生和进展至关重要。多达70%的分化型甲状腺癌存在RET/PTC、NTRK1、RAS或BRAF突变。

●甲状腺癌通常表现为甲状腺结节。结节可由患者自行发现、在常规体检时发现,或在影像学检查中偶然发现,例如颈动脉超声诊断、颈部CT、MRI或PET。不可触及结节(偶发瘤)的恶性风险与同样大小的可触及结节相同。

●一些临床和病理特征与肿瘤复发和癌症相关死亡的风险稍高有关,包括确诊时年龄较大、原发肿瘤较大,以及存在软组织侵犯或远处转移。

●乳头状癌的变异型包括:滤泡状变异型、高细胞变异型、岛状变异型和靴钉变异型。一些变异型可能比普通型乳头状癌更具侵袭性。所以和分期相同的普通型乳头状癌相比,这些变异型通常需要更积极的治疗。(转自uptodate)

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