儿童和青少年甲状腺功能亢进的临床表现及诊断

儿童和青少年甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)的临床表现与成人相似。此外，该疾病对生长和发育具有独特的影响。甲亢的临床特点很大程度上与病因无关。虽然术语甲状腺功能亢进症和甲状腺毒症常可以交换使用，但在本文中，甲状腺毒症是指内源性或外源性甲状腺激素过多导致的一系列临床症状。甲亢特指内源性甲状腺激素合成和分泌过多。虽然儿童甲亢有多种可能的病因，但目前为止Graves病最常见。

除了引起甲亢，Graves病还可引起一些与血清甲状腺激素高浓度无关的独特表现。包括Graves眼病和浸润性皮肤病变，即局部或胫前黏液性水肿。Graves眼病在儿童中常见，但比成人的严重程度要轻；皮肤病变几乎从不发生于儿童。大多数Graves甲亢患者有弥漫性甲状腺肿，但其他较少见原因的甲亢患者也有弥漫性甲状腺肿，如桥本甲状腺毒症(静息性或无痛性甲状腺炎)、亚急性甲状腺炎或非自身免疫性甲亢。本文将对这些疾病进行简要讨论。

发病率—到目前为止，Graves病是儿童和青少年甲亢最常见的原因。一项2004年的针对英国和爱尔兰甲状腺毒症的国家性人群研究发现，小于15岁的儿童的年发病率为0.9/100,000，Graves病占96%。总的来说，儿童中Graves甲亢的患病率大约为0.02%(1:5000)，主要见于11-15岁年龄组。针对143例Graves病儿童的报道显示，38%的病例是在青春期前诊断的。女孩患病比男孩更常见，比例大约为5:1。这一比例在较年轻儿童中相当低，表明雌激素分泌在某种意义上影响Graves病的发生。

发病机制—与成人一样，儿童和青少年Graves甲亢的原因是促甲状腺素(TSH)受体刺激性抗体(TSHR-Ab)，该抗体可激活TSH受体。关于丹麦双胞胎的一项人群研究显示，大约80%的Graves病风险归因于遗传因素。Graves病也已有报道发生于进行造血干细胞移植后的儿童，即所谓的Graves免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)。其机制被认为是T细胞移植过程中免疫失调，随后B细胞产生TSHR-Ab。

Graves眼病可能是由眶后结缔组织中的TSH受体样蛋白抗体所致。一项关于Graves病儿童的研究报道，甲状腺刺激素免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin, TSI)的浓度升高和眼病的发生呈正相关，进一步提示眼部并发症是自身免疫过程的一部分。相同的机制可能引起Graves皮肤病变，因为研究已证实正常皮肤成纤维细胞可表达TSH受体蛋白。

许多Graves甲亢的儿童和青少年都有自身免疫性甲状腺疾病家族史。患者本身发生其他自身免疫性内分泌疾病(如糖尿病、乳糜泻与原发性肾上腺功能减退症)和非内分泌自身免疫疾病(如白癜风、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力、血小板减少性紫癜和恶性贫血等)的概率增加。有些患者存在抗中性粒细胞抗体。21-三体综合征(唐氏综合征)患儿发生Graves甲亢的风险增加。西班牙的一项研究显示，在1832例唐氏综合征患者中，有12例诊断有甲亢(6.5/1000)。另一项病例系列研究中，相比于无唐氏综合征的儿童，唐氏综合征儿童诊断甲亢的年龄倾向于更小，并且他们无常见的女性发病为主的特点。Turner综合征患者发生甲亢的风险也可能增加，一项病例系列研究显示，119例Turner综合征患者中有2例发生Graves病。

临床表现—许多甲亢儿童和青少年的临床特点与成人类似。这些表现的发生通常是隐匿性的，并且可能在诊断前数月或数年就已存在变化。甲亢在儿童中对生长和青春期发育有独特的影响。

生长—生长加速伴骨骺成熟提前。生长加速的程度通常很小，这取决于诊断前甲亢的持续时间。例如，对于已患甲亢1-2年的儿童，其身高可能从第50百分位数增加到第75百分位数。如果甲亢发生于儿童早期，则对生长的影响可能更明显。一项针对3.4-7.5岁儿童的报道显示，其中位身高为+1.25个标准差(standard deviation, SD)，而体质指数(body mass index, BMI)为-0.48SD。采用抗甲状腺药物治疗时，其生长速度和骨龄则接近于较正常的模式。对意大利101例Graves病儿童的一项报道显示，这些患儿在就诊时其骨龄是偏老的。尽管如此，在采用抗甲状腺药物治疗后，成人身高是正常的，甚至在青春期诊断的男孩的身高略有增加。

青春期—甲亢似乎并不改变青春期开始的年龄和达到青春期阶段的年龄。已发生月经初潮的女孩可能发生月经稀发或继发性闭经；无排卵月经周期常见。甲亢与高水平的性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)有关，高水平的SHBG可能导致女孩血清雌二醇水平较高和男孩血清睾酮水平较高。然而，这些激素的非结合或游离水平下降，这也许能解释为什么促黄体生成素(LH)水平轻微升高。

眼部—许多甲亢儿童会发生凝视和上睑迟落。这些症状是由交感神经过度兴奋引起，在部分组织中可能是由α-肾上腺素能受体增加介导的。上睑迟落可通过让患者眼神跟随检查者的手指上下移动来进行评估。当患者向下看时，如果在虹膜上方可看到巩膜，则患者有上睑迟落。

眼病的特征是眼外肌、眼眶脂肪和结缔组织发生炎症，这可导致眼球突出、眼肌功能障碍以及眶周水肿。这些表现几乎总是由Graves病所致。虽然50%-75%的Graves病儿童有一些Graves眼病的特征，但症状往往比成人轻。针对152例Graves病儿童的一项病例系列研究显示，仅17%的患者需要转诊至眼科医生处进行Graves眼病的处理。另一项研究显示，相比于青春期后儿童，青春期前儿童具有眼部表现严重程度较小的趋势。眼病在吸烟的患者中更常见。眼病患者可能有眼部沙粒感或疼痛，而且可能有眼外肌功能障碍引起的复视。眼球突出和眼睑回缩可引起角膜溃疡。

对于甲亢患儿，诸如上睑迟落、眼肌功能障碍或眼球突出等眼部表现，基本上总是表明Graves病是这些特征的基础病因。

甲状腺肿—大多数Graves甲亢患儿具有弥漫性甲状腺肿。其表面往往是平滑的，质地为肉质，无可触及的结节。较大的甲状腺肿可能引起吞咽困难和气管受压，伴呼吸困难主诉。将听诊器放在甲亢患者的甲状腺上常可闻及杂音。

心血管—甲亢患者心输出量增加，是由外周需氧增加和心肌收缩力增强引起的。心率增加，脉压变宽，外周血管阻力降低。心房颤动在儿童中罕见，但发生于10%-20%的成人甲亢患者。甲亢患者中，二尖瓣脱垂的发生率是正常人的2-3倍。

血清脂质—甲亢患者中，血清总胆固醇和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)胆固醇水平通常较低，总胆固醇/HDL胆固醇比值较低。治疗后，这些值升高。

胃肠道—尽管食欲增加，但体重不增加或体重减轻很常见。体重减轻主要是由热量产生增加引起，其次是由胃肠运动增加和相关的排便增加及吸收不良引起的。经过治疗，儿童会恢复减轻的体重。随着目前儿童肥胖的流行，更为近期的研究显示，儿童在诊断该疾病时并无体重低下；在治疗恢复正常甲状腺功能后，部分儿童可能持续存在多食，导致体重过度增加。

自身免疫性甲状腺疾病患者的乳糜泻和炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患病率可能轻度增加。有持续胃肠道症状的患者应该筛查有无这些疾病。

肌肉骨骼系统—由于肌肉质量下降和肌肉收缩有效性下降，可能出现近端肌无力。低钾性周期性瘫痪(甲状腺毒性周期性瘫痪)是一种罕见的疾病，可能与甲亢有关，尤其是对于亚裔青春期男孩。此外，Graves病可能与重症肌无力和胸腺增大有关。

甲状腺激素刺激骨吸收，导致骨皮质孔隙增加和骨小梁体积降低。血清碱性磷酸酶和骨钙素浓度较高，提示骨转换增加。骨吸收增加可能导致血清钙浓度增加，从而抑制甲状旁腺激素分泌和骨化二醇(25-羟维生素D)向骨化三醇(1,25-二羟维生素D)的转换。其净效应是慢性甲亢患者的骨质疏松和骨折风险增加。

神经心理—发抖和震颤在甲亢中常见。伸手或伸舌(肌束震颤)最有利于观察到震颤。深腱反射显示活动过度。共济失调和舞蹈病已有报道，这两者在治疗甲亢后可缓解。

良性颅内压增高，表现为头痛，在甲亢儿童中已有报道。这些表现，包括视乳头水肿，可以在治疗后逆转。言语和语言延迟已作为甲亢的一种罕见表现被报道，也会随着甲亢的治疗而改善。

与成人相比，甲亢儿童往往有较大程度的心境不稳和行为异常。他们的注意力持续时间下降，通常有活动过度、睡眠不良，以及学习成绩下降。对于非常年幼的儿童(<4岁)，甲亢可能导致神经发育延迟。甲亢儿童或成人偶尔可能出现明显的人格变化、激越状态、抑郁、躁狂或精神病。

许多甲亢儿童在怀疑甲亢之前就被转诊至发育专家或儿童精神科医生处以评估情绪和行为症状。医生通常将注意力持续时间短和学习成绩差误诊为注意缺陷及多动障碍(attention-deficit-hyperactivity disorder, ADHD)。

也已有人报道Graves病与烟雾病(脑底异常血管网症)有关，烟雾病是一种脑血管疾病，其特征是双侧颈动脉末端严重狭窄，伴明显的侧支循环和脑缺血事件或癫痫。虽然烟雾病很少见，但对伴局灶性神经系统症状的Graves病患者，还是应该考虑到这一疾病的可能性。

皮肤—由于血流增加，甲亢患者的皮温较高；由于角蛋白层的减少，其皮肤也很光滑。由于产热增加，其出汗也增加。可能出现甲剥离(甲从甲床松动，称Plummer甲)、甲软化和毛发变细。白癜风和斑秃可以发生于自身免疫性疾病时。皮肤病变是Graves病典型三联征中的表现之一，在儿童中的报道很少。

诊断性评估—对于许多儿童和青少年，在考虑到甲亢时，结合病史和体格检查很明显可观察到甲亢的存在。应该通过血清甲状腺功能检测来对其进行确认。相比于年龄别的正常水平，甲亢患者血清TSH偏低，游离T4和T3偏高。一种罕见的情况是，某些儿童具有Graves病典型的体格检查特征，包括甲状腺肿和Graves眼部表现，但甲状腺功能检查正常，即所谓的“甲状腺功能正常的Graves病”。

在甲状腺功能检测证实患者是甲状腺功能亢进后，诊断性评估的下一步是确定甲亢的原因。通过临床检查、血清抗甲状腺抗体测定和放射性碘(radioactive iodine, RAI)摄取等，可以区别不同病因。

儿童甲亢最常见的病因是Graves病；其他病因占比不到10%。因此，诊断性评估通常一开始是测定TSHR-Ab以证实病因是否为Graves病。最准确的TSHR-Ab测定是检测TSI。TSI是一种功能性的检测，测定培养的甲状腺滤泡细胞中环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的产生，证实存在刺激性的抗体。研究报道，60%-90%的Graves甲亢儿童中可检测到TSI。一项研究介绍了一种新技术，采用新型嵌合TSHR生物测定和cAMP反应元件依赖性酶，研究报道了，94%的Graves病儿童存在TSHR-Ab，在诊断时未治疗儿童均存在TSHR-Ab。

另一种TSHR-Ab检测是测定TSH结合抑制免疫球蛋白(thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin, TBII)。这一检测采用的是竞争性蛋白结合方法，其检测结果表明存在一种抗体可与TSH竞争性结合TSH受体，但未提供关于该抗体是刺激性还是阻断性的信息。一项针对57例Graves病儿童的研究实际上报道了，所有进行检测的患者(n=18)的TBII均阳性，而仅57%的患者TSI为阳性。因此，TBII可能有助于对具有典型症状和体征但TSI阴性的患者确定Graves病的诊断。

TSI升高可确定Graves病诊断。如果TSI水平不升高，则下一步是进行RAI摄取率的检查。甲状腺摄取和扫描首选的放射性核素是123-I，因为它比131-I的半衰期更短(13.2小时)，并且递送至甲状腺的辐射量要小得多。Graves病患者的RAI摄取升高，通常在同位素给予后6小时和24小时评估摄取，同时进行的扫描通常会显示整个腺体有弥漫性摄取，可证实Graves甲亢的诊断。RAI摄取和扫描也有助于明确Graves病以外的病因。

甲状腺毒症的鉴别诊断—术语“甲亢”是指甲状腺产生过多的甲状腺激素，而术语“甲状腺毒症”是指过量甲状腺激素的临床和生化表现。大多数甲状腺毒症病例与甲亢有关，尤其是儿童。然而，对于少数自身免疫性甲状腺炎儿童，炎性改变会导致已形成的甲状腺激素自主释放，引起甲亢。

Graves病—如前所述，儿童甲亢最常见的病因是Graves病。对于甲亢儿童，存在眼病时强烈提示Graves病诊断。即使是对于有甲状腺肿但无眼病的甲亢儿童，Graves病仍是最可能的病因。

60%-94%的Graves甲亢儿童可检测到TSHR-Ab。在不能检测到抗体时，通过24小时RAI摄取扫描显示弥漫性摄取增加，可证实诊断。或者，测定TBII可能对Graves病作出血清学诊断。

破坏性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺毒性期：桥本甲状腺毒症—慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本甲状腺炎，由于甲状腺组织的破坏，通常会引起甲状腺功能减退。然而，大约5%-10%的儿童表现为甲状腺毒性状态，有时称为桥本甲状腺毒症。临床上，它与Graves甲亢的不同之处在于，甲状腺毒症通常病程较短，持续数月而不是数年，并且没有Graves眼病。抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, Tg-Ab)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPO-Ab)通常是阳性，这一点类似于Graves病。与Graves病相比，桥本甲状腺毒症患者的TSHR-Ab通常是阴性，如果检测TSI，则TBII可能是阳性。RAI摄取也有助于区分Graves病和桥本甲状腺毒症：Graves病时，RAI摄取较高(和弥散性)，而大多数桥本甲状腺毒症病例的RAI摄取较低或不存在摄取，并且扫描会显示不均匀的图像。

该病中，甲状腺毒症通常是由炎症及已形成的储存性甲状腺激素的自主释放引起。因此，抗甲状腺药物治疗无效；患者可以采用β-肾上腺素能拮抗剂进行治疗，直到甲状腺毒症缓解。桥本甲状腺毒症是否是一个独立的疾病仍有争议，因为它的临床特征和机制与Graves病和亚急性淋巴细胞性(无痛性)甲状腺炎都有重叠。此外，一些Graves病儿童具有桥本甲状腺炎的既往史。一项病例系列研究显示，109例Graves甲亢儿童中，有4例患儿在Graves病诊断前1.5-2.8年被诊断为桥本甲状腺炎，伴甲状腺功能减退或甲状腺功能正常。

一些桥本甲状腺毒症患者似乎既可产生甲状腺刺激抗体(TSHR-Ab，与Graves病患者一样)，也可产生甲状腺阻断抗体(TRB-Ab)。临床病程取决于哪种抗体占优势，患者往往经历甲亢和甲状腺功能减退的循环。例如，一项报道描述了69例自身免疫性甲状腺炎儿童，其中8例被认为具有桥本甲状腺毒症。如在桥本甲状腺毒症中的典型表现一样，甲亢的持续时间短于Graves病，从31日到168日不等。然而，其中少数患者的RAI摄取升高或TSH水平轻度增加，与甲状腺刺激性抗体介导的甲亢形式一致。

亚急性肉芽肿性甲状腺炎—亚急性甲状腺炎，也称为de Quervain病或痛性甲状腺炎，在儿童中罕见。其特点是甲状腺疼痛性肿胀，最可能是由病毒感染引起。炎症导致已形成的储存性甲状腺激素自主释放，一开始导致甲状腺毒症期，继而是甲状腺功能正常期，然后是甲状腺功能减退期，通常会恢复至甲状腺功能正常。甲状腺抗体阴性；甲状腺毒症期的RAI摄取低下或不存在摄取。在甲状腺毒症期，患者可以采用β-肾上腺素能拮抗剂治疗。

急性化脓性甲状腺炎—大多数甲状腺急性细菌感染患者的甲状腺功能仍正常；但已有关于一例6岁儿童发生一过性甲状腺毒症的报道。

孤立性甲状腺结节与甲亢—孤立性结节，或“毒性腺瘤”，是儿童甲亢的罕见原因。当甲亢并伴有颈部检查触及到结节时，会怀疑这些病变。大多数此类“热结节”是自主功能性毒性腺瘤；已证明其中许多是由TSH受体活化突变引起。甲状腺腺瘤通常产生T3，因此血清检查可能显示T3升高和TSH受抑制，FT4正常或升高。甲状腺抗体，包括TSI，是阴性的。RAI摄取扫描会显示，仅功能性结节有摄取，腺体的其余部分受抑制。甲亢可以采用抗甲状腺药物治疗，但最终大多数是采用手术切除腺瘤来治疗。

毒性多结节性甲状腺肿—毒性多结节性甲状腺肿是儿童甲亢的另一个相对少见的原因。在甲亢伴可触及的多个结节的甲状腺肿时，怀疑此类病变。一般进行超声检查，因为超声检查在检查多发结节方面比体格检查更敏感。抗甲状腺抗体，包括TSI，为阴性。一般来说，需要进行RAI摄取扫描来区分这一疾病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺毒症期(桥本甲状腺毒症)或亚急性肉芽肿性甲状腺炎。RAI摄取会升高，见于多个结节。已有研究显示，一些毒性多结节性甲状腺肿是由TSH受体激活突变所致，如同对孤立性结节的报道。

此外，大约1/3的McCune-Albright综合征儿童会发生甲亢和多结节性甲状腺肿。McCune-Albright综合征是由刺激型G蛋白α亚基的激活突变引起，其特点是咖啡牛奶色素性皮肤病变、骨纤维异常增殖症和性早熟。此外，虽然甲亢可以采用抗甲状腺药物治疗，但最终必须考虑诸如手术切除甲状腺或RAI消融等更为持久型的治疗方法。

碘引起的甲亢—碘引起的甲亢通常发生于作为多结节性甲状腺肿一部分的预先存在的自主功能性结节的患者，主要发生于老年男性，在儿童中罕见。碘暴露之前，患者甲状腺功能正常，但血清TSH可能抑制。碘暴露时，例如，使用对比剂时，则诱发甲状腺毒症。RAI摄取增强。症状可以用β-肾上腺素能拮抗剂来进行处理，直到甲状腺毒症自发性缓解。

颈部创伤所致甲状腺毒症—明显的颈部创伤可导致甲状腺毒症。这是另一种形式的“破坏性”甲状腺毒症。超声检查通常会显示损伤的征象，并且RAI摄取在损伤区域减少。甲状腺功能检查指标在3-6周逐渐恢复正常。

辐射所致甲状腺毒症—一项报道显示，3579例急性淋巴细胞白血病儿童幸存者中23例(0.6%)有甲亢。这似乎是与颅脊柱辐射相关的破坏性甲状腺毒症；化疗似乎不是一个危险因素。

甲状腺激素抵抗—甲状腺激素抵抗是一种常染色体显性遗传疾病，通常是由甲状腺激素β受体基因突变所致。儿童通常表现为甲状腺肿和血清FT4升高，其次为T3升高，而TSH正常或轻度升高。血清TSH-α亚单位不升高，TRH刺激试验时血清TSH会增加，TRH刺激试验产品在美国不再可用。全身性甲状腺激素抵抗的患儿，其甲状腺功能通常正常，而以垂体抵抗为主的患儿可能表现甲状腺毒性临床特点。

人们已尝试通过以下方法来鉴别甲状腺激素垂体抵抗和全身性抵抗：测定甲亢的其他生化指标(如，血清胆固醇、铁蛋白和性激素结合球蛋白等)或测定基础代谢率。甲状腺激素全身抵抗的患儿可能不会受益于任何治疗。以垂体抵抗为主的患儿可能需要一些形式的甲亢治疗，如甲状腺部分切除术或RAI消融。然而，此类患者会有垂体促甲状腺细胞肥大的风险。

游离T4正常伴TSH抑制—针对疑似甲状腺疾病进行甲状腺功能检测的儿童，表现为血清TSH水平抑制，但游离T4水平正常。在一项研究中，对23例此类儿童进行数月的随访检测显示，14例患儿甲状腺功能恢复正常，4例患儿发生甲状腺功能减退，4例维持TSH抑制但游离T4正常，2例进展为显性甲亢。因此，明智的做法是采用连续检查对此类儿童进行随访，以确定是否发生需要治疗的甲状腺疾病或甲状腺功能是否恢复正常。

总结与推荐

●目前为止，Graves病是儿童和青少年甲状腺功能亢进症最常见的病因，通常在青春期早期发病。其特征是，促甲状腺激素(TSH)受体刺激性抗体(TSHR-Ab)引起的甲状腺激素过量产生。

●甲状腺功能亢进症的临床表现包括：身长生长和骨骺成熟轻度加速、体重减轻或体重不增加、眼睑回缩过度导致上睑迟落和凝视、弥漫性甲状腺肿、心动过速和心输出量增加、胃肠运动增加、近端肌无力、震颤、反射亢进、睡眠障碍及注意力分散。Graves病儿童常具有眼病，伴眼球突出和沙粒感，但其他形式甲亢患儿并非如此。

●基于以上临床表现，可怀疑甲亢，通过血清甲状腺功能检查可证实该诊断。相比于年龄别的正常水平，甲亢患者血清促甲状腺激素(TSH)偏低，游离T4和T3偏高。

●对于疑似或证实甲状腺功能亢进的患儿，应检测促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSHR-Ab)。测定甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)是检测TSHR-Ab最准确的方法。60%-94%的Graves病儿童的TSI检测结果为阳性。如果TSI不升高，则随后应进行放射性碘(RAI)摄取检查；RAI摄取弥漫性增加是Graves病的典型表现。对于某些TSI不升高的患者，促甲状腺激素结合抑制免疫球蛋白(TBII)会有升高。

●儿童甲状腺功能亢进症的其他原因包括：慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺毒症期(桥本甲状腺毒症)、亚急性甲状腺炎(de Quervain病)、毒性腺瘤、毒性多结节性甲状腺肿、甲状腺激素垂体抵抗，以及人为甲状腺毒症。（转自uptodate）