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赵长青 三甲
赵长青 主任医师
山西医科大学第二医院 耳鼻喉科

应激与变应性鼻炎

 

山西医科大学第二医院耳鼻咽喉科
赵长青 山西医科大学第二医院耳鼻喉科赵长青
天津泰达医院耳鼻咽喉科
武文魁
 [摘要] 变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是发生在鼻黏膜的变态反应性疾病,其发病机制复杂、影响因素众多。通常认为Ⅰ型变态反应是其主要的发病机理,后来发现Th1 /Th2及其相关细胞因子、神经肽等也参与发病。近年来又认识到应激与免疫及AR发病的关系。随着全球经济一体化的加速发展以及社会经济结构的快速调整,工作中的竞争和压力日益增加,心理应激已成为影响免疫功能的关键环节。超过个体承受能力的心理应激,往往导致多种疾病的发生[1]。心理应激与疾病的发生经过下列连锁的过程:紧张性刺激,对应激刺激的反应,神经内分泌的改变,免疫应答失调,疾病的发生。心理应激影响下丘脑- 垂体- 肾上腺轴(HPA) 和交感神经系统(SNS)释放糖皮质激素和儿茶酚胺,直接抑制许多免疫细胞。心理应激还可引起细胞因子的变化,诱导Th1 /Th2细胞因子失衡。在应激诱导的鼻黏膜免疫功能障碍中,局部上皮屏障功能减弱,通透性增加,使抗原易于穿透上皮进而接受上皮下抗原呈递细胞(APC)对抗原有效片段的处理,诱导Th2的分化,这一过程对AR的最终形成和发展起关键的作用。
 [关键词] 应激;心理;黏膜免疫;免疫失衡;鼻炎;变应性;细胞因子
1. 应激
由于机体内部或外部环境因素的影响,机体所产生的一系列过度的心理或生理反应,称为应激反应,但多指心理或情绪上的反应。1946 年,匈牙利科学家Hans Selye将应激反应描述为“全身适应综合症”( general adaptation syndrome) ,并正式冠以“stress”名义。 由此可见,应激反应是机体受到强烈刺激或有害刺激以后产生的非特异性适应性反应,可以由不同的生理及心理因素所引起。
根据对机体的影响程度不同,应激可分为生理性应激与病理性应激;根据应激原的性质不同,应激又分为躯体应激(physical stress)与心理应激(psychological stress)。
心理应激是机体通过认识、评价而察觉到应激原的威胁时引起的心理、生理机能改变的过程,是个体对面临的威胁或挑战作出适应和应对的过程。心理应激分为:良性应激(eustress)与劣性应激(distress)。对于人类而言,心理应激的类型有多种形式,如恐惧、焦虑、愤怒、悲伤和羞耻等,通常心理应激引起的防御反应是一种保护机制,不一定引起病理改变过程。但长期处于慢性应激状态下,机体的防御反应始终处于持续的活动状态,将会导致应激系统的失调,从而对某些疾病的发生发挥作用。由此可见,应激反应在“社会—心理—医学”模式中扮演重要角色。
心理应激在许多慢性身心疾患中的病因学和发病学意义已受到关注。机体的应激系统位于中枢神经系统和外周,前者包括下丘脑和脑干部位,后者指下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴、传出交感/肾上腺髓质系统和副交感系统[2]。心理应激引起的心理反应包括:情绪反应、行为反应、自我防御反应;引起相关生理反应所涉及的系统包括:交感神经-肾上腺髓质系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统、免疫系统等。
应激刺激对生理、心理及免疫功能影响的分子基础包括多种直接的信息网和神经内分泌及免疫细胞和免疫源性介质的反馈调节作用。在免疫细胞的变化方面,应激反应导致神经激肽细胞活性抑制、淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应降低以及IL-2、IFN-γ的产生受到抑制等;在细胞因子及其受体的变化方面,心理性应激反应和精神病学疾病可危及免疫功能的安全,此现象的发生机理可能与免疫系统细胞因子的活性和其他炎症调节因子有关。
心理应激导致疾病发生的连锁过程如下:紧张性刺激、对应激刺激的反应、神经内分泌的改变、免疫应答失调、疾病的发生。[3]
1.1 心理应激与中枢神经系统
与情绪密切相关的中枢神经系统为边缘系统尤其是脑海马结构,海马是学习、记忆、认知的重要脑区,也是调节应激反应并受应激影响的最重要的脑部结构之一[4]。有研究显示海马在应激反应中起重要的认知整合、神经激素和神经化学作用。海马通过抑制HPA轴从而调节糖皮质激素的释放。海马作为心理应激环路的重要组成部分, 在心理应激条件下其结构可发生一系列可塑性变化, 主要包括体积缩小, 神经元数目减少, 分叉减少, 突触结构的改变等, [5]近几年的研究发现限制性心理应激可促使动物海马组织中热休克蛋白70HSP70mRNA 的表达迅速增加, 并且以CA3 区最明显, 由此推测海马CA3 区是应激的敏感区域。
应激反应中HPA轴的激活还至少部分地受到前额叶皮质 (prefrontal cortexPFC)中谷氨酸神经递质的调节,在应激的内部认知和感觉器官的激活和其他边缘系统的传入之后,PFC在调节神经内分泌、单胺能神经元和其他人们熟知的短期和长期应激反应中可能处于执行的位置。[6]
1.2 心理应激与下丘脑-垂体-肾上腺( HPA) 轴和交感神经系统( SNS)
应激过程中外界强烈的刺激导致大脑皮层功能的变化,从而影响和引起蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋。近年的研究证明,下丘脑-垂体-肾上腺( HPA) 轴在机体的应激反应中发挥着重要作用,应激能够激活HPA 轴和交感神经系统( SNS) ,导致肾上腺皮质释放糖皮质激素以及交感神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺增加[7]。但是不同类型的应激对机体的作用不同,因此引发的HPA 轴的变化也有所不同。短期、急性的应激刺激可使大鼠皮质酮水平显著升高,在10 min 内血浆皮质酮可增加8~10倍[8] ,在经历短期(14 d 或18 d) 应激刺激(包括躯体性应激和心理性应激) 后,实验动物的血浆皮质酮水平显著高于对照组[9]。但是,在对大鼠施以较长期的应激刺激后发现,大鼠血浆皮质酮水平呈现出不同于短期应激的变化趋势。长期应激过程中皮质酮水平通常遵循“正常→升高→下降→低于正常值”的变化规律。
体外实验发现,生理浓度和应激浓度的糖皮质激素对细胞免疫功能都有明显的抑制作用,包括PHA(植物血凝素)、ConA(Concanavalin A,即刀豆蛋白 A,简称ConA)等有丝分裂原诱导的T 细胞转化、特异性抗原对T 细胞的特异激活等方面的影响。另外,生理浓度的糖皮质激素即可抑制巨噬细胞表达IL-1 和TNF 的mRNA。在短期的动物实验中,应激导致动物血浆皮质酮水平显著增高,而机体的免疫功能指标如胸腺、脾脏指数及脾淋巴细胞转化率则显著降低。这些实验结果支持了上述关于糖皮质激素在免疫抑制中发挥重要作用的观点。
但应激的免疫抑制机制相当复杂,其作用并不是单一的HPA 轴的激活,还涉及到SNS 的激活,以及各种肽类物质、细胞因子如白细胞介素、干扰素、脑内前列腺素和促肾上腺皮质激素释放激素等活性的变化。目前已经知道情绪激动、恐惧等心理因素可使机体内儿茶酚胺水平升高。而给予啮齿动物外源性儿茶酚胺,可使其外周淋巴细胞的增殖能力下降,抗体生成减少。Felten 等认为,不管在中枢淋巴器官还是外周淋巴器官均存在直接的交感神经纤维支配。Mills 等则通过放射配体并结合相关研究证实,在不同的免疫细胞( T 细胞和B 细胞) 膜上均存在α和β肾上腺素能受体。长期心理应激使大鼠的免疫功能指标显著下降,表明动物的免疫功能受到了显著的抑制。
1.3 心理应激与免疫系统
通常认为,应激对免疫系统的调节以抑制为主, 而HPA 轴和SNS 的激活与应激的免疫抑制作用相关。HPA 轴和SNS 激活导致机体从肾上腺皮质释放糖皮质激素(皮质酮) ,而从交感神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)。许多研究证明,糖皮质激素和儿茶酚胺可以影响机体的免疫功能,其中糖皮质激素被看作是免疫抑制作用的重要调节递质,几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用,包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。而这些免疫细胞涉及到从APCTh 细胞到引起Ⅰ型变态反应效应的肥大细胞等发挥作用的各个环节。
Zorrilla等的研究已证明抑郁症和随机发生的紧张刺激能使白细胞总数增加,CD4 /CD8比值增高,淋巴细胞对丝裂原的刺激增殖降低,自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒活性降低[10]。Chu等的研究表明,应激反应和NK细胞活性(NKCA)抑制及淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应降低都和IL - 2、IFN-γ产生抑制有关[11]。心理应激还可引起细胞因子的变化,机体处于抑郁状态时IL-1的活性增高,从而导致不同的中枢和外周改变。在中枢,可产生多种免疫、神经化学、神经内分泌和行为影响;在外周,可激活其他细胞因子的级联反应[12]。Davis测定学生非考试期间和考试期间血清中细胞因子水平变化,结果表明考试期间Th1细胞因子IL-2、IFN-γ水平降低, Th2细胞因子IL-6水平明显升高, IL-2水平变化与应激反应和情绪变化有明显的负相关性[13]。研究表明,心理应激反应抑制细胞免疫的不同成分,不是对免疫系统的简单抑制,而是诱导Th1 /Th2细胞因子平衡偏移与Th2细胞因子的产生[14],而Th2 细胞因子能促进IgE 的合成,介导变应性鼻炎发生。[15]
1.4 心理应激与细胞因子
1977年Besedossky提出神经-内分泌-免疫学说, 免疫细胞因子主要经过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴影响神经和内分泌系统。IL- 4是活化的T淋巴细胞所分泌的一种B淋巴细胞生长因子(BCGF-1) , 而且是诱导IgE合成的增强因子, IL-4增高可以增强IgE抗体的产生, 相反IFN-γ可以抑制IgE的产生, IL- 4和IFN-γ产生的不平衡在高IgE和特应症的发病中起着重要作用[16]。但也有研究结果显示, IL- 4水平与焦虑症状的严重程度并非呈正相关。Maier等[17]在单纯性焦虑型抑郁症患者中发现其血清IL -1、IL- 6增多, 提示有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活。国内作者对抑郁焦虑型精神障碍患者的研究也获得类似的结果,并发现IL- 6、TNF-α增高与抑郁焦虑症状的严重程度呈正相关。有研究结果显示, 支气管哮喘中度持续急性发作伴焦虑应激患者血清IL- 1β、IL- 6、TNF-α、TXB2 水平均高于不伴焦虑应激患者。已知IL-1β、IL-6细胞因子形成的网络调控异常可导致嗜酸性粒细胞等炎性细胞及TXB2 、TNF-α等炎性介质的链式反应。IL-1β是多形核细胞直接和间接的趋化因子, 可诱导血管内皮细胞表达ICAM- 1、ELAM- 1等黏附因子, 使多形核细胞聚集于微血管内, 并刺激单核巨噬细胞产生IL-6、IL- 8、TNF。目前认为[18]病原微生物激活巨噬细胞等炎性细胞, 使后者分泌介导炎症性细胞因子,如IL- 1β、IL- 6、TNF-α等, 它们相互诱生,相互协同, 细胞因子进一步激活多形核白细胞( PMN) 和内皮细胞等效应细胞, 并释放自由基、蛋白酶等, 加速花生四烯酸代谢, 释放TXA2(thrombxane A2,即血栓素花生四烯酸) 、前列腺素、白三烯等炎性介质, 加重气道炎症。而变应性鼻炎常与支气管哮喘同时存在,一个气道,一种疾病,推测AR应与应激相关。
细胞因子被认为是免疫和神经内分泌系统之间的主要联系物质,目前的研究认为,与神经系统关系最为密切的细胞因子是IL-1 、IL-6、TNF-α和干扰素[19]。急性心理应激后引起的免疫系统的变化与交感神经系统和HPA轴的激活有关, IL-6具有激活HPA轴的作用[20]。TNF-α和IL-6主要由参与自然免疫的巨噬细胞所产生,巨噬细胞能够“攻击”很多种类的抗原, 但作用时间非常短暂(数分钟到几小时) [21]。IL-6具有调节免疫应答、急性期反应,并参与机体炎症反应的抗感染防御作用; TNF-α主要作用是介导抗肿瘤及调节机体的免疫功能,也参与炎症反应。传统的观点认为,应激对免疫系统的影响主要是抑制性的。但近年来的研究发现,急性短暂心理应激加强快速的、聚合能量的自然免疫,同时消耗时间和能量的特异性免疫(细胞免疫和体液免疫)被抑制;慢性应激则同时抑制细胞免疫和体液免疫[22]。动物实验发现,急性心理应激(如固定应激、约束应激)能影响促炎细胞因子生成,如IL-1, IL-6 和TNF-α,其中IL-6的浓度含量一般都升高,约束应激引起血浆IL-6升高的同时导致TNF-α水平下降[23]。在人类的研究资料显示,健康志愿者进行的急性心理应激实验中发现,免疫系统的变化主要表现为外周血中自然杀伤(NK)细胞数量显著升高,细胞因子IL-6和IFNr生成增加等。但是也有报道急性心理应激引起血清IL-2和IL-6浓度出现降低的现象[24]。有研究结果证实[25],急性心理应激导致机体免疫功能的改变,引起TNF-α和IL-6浓度升高,机体的自然免疫功能增强,而引发自然免疫的效应细胞B细胞、肥大细胞、巨嗜细胞等激活。
2. 免疫失衡
Th1/ Th2 失衡与变应性鼻炎:Th1 细胞主要分泌IFN-γ 、IL-2和TNF-β;而Th2 细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及IL-13 等因子。因此,前一类细胞因子称为Th1细胞因子,后一类细胞因子称为Th2 细胞因子。Th1细胞因子主要介导细胞免疫反应;Th2 细胞因子主要介导体液免疫反应。
在多数免疫反应中,T 辅助淋巴细胞并不产生典型的Th1 或Th2 细胞和因子,而主要是由Th0 细胞分泌的混合型的细胞因子在起作用。但在疾病状态下, Th0 细胞受特异抗原的刺激时,可能向Th1 或Th2方向发展。Th1 细胞因子功能亢进将导致炎症的慢性迁移、器官特异性自身免疫病、急性排斥反应和接触性皮炎的发病或免疫病理损伤;而Th2 细胞因子功能亢进,将导致特异性过敏反应,参与形成高IgE 综合征和嗜酸性粒细胞增多症。因此,Th1/ Th2 的平衡是维持机体处于健康状态的重要机制之一。许多研究已经证明Th1/ Th2 失衡与变应性鼻炎关系密切。
Th 细胞活化通过分泌多种细胞因子在多个环节中参与气道的炎症反应。其中, IFN-γ和IL-4的作用日益受到关注。IFN-γ由Th1 细胞分泌,能抑制Th2 细胞的增殖, IL-4 由Th2 细胞分泌,不仅对气道炎症的多个环节产生影响,而且对Th0 向Th2 转变起定型作用,这两种因子相互拮抗,共同维持T 细胞亚群处于动态平衡。IFN-γ生成不足, 但IL-4分泌增多时,Th1 即向Th2 漂移,使Th1/ Th2 比例失衡。[26]
研究表明[27],体内的细胞因子如IL-4、IFN-γ的产生失衡是导致血清IgE水平异常的重要原因。IL-4是由辅助性T淋巴细胞中的TH2 亚型细胞产生的一种细胞因子,能促进静止期B淋巴细胞转化为活化B细胞。当抗原进入体内作用于T淋巴细胞, Th2 亚型细胞释放的IL-4与B细胞表面的IL-4受体结合,表达出包括IgE受体在内的多种抗原,促进分泌IgM、IgG型B细胞向分泌IgE型B细胞转化;抑制Th1细胞产生IFN-γ。IFN-γ具有抗病毒活性及较强的免疫调节功能,对IgE介导的免疫反应有抑制作用。
3. 黏膜免疫
3.1.应激与黏膜屏障功能:免疫失衡必然导致黏膜功能紊乱。有关应激影响肠黏膜的束缚应激实验发现,应激会造成肠黏膜的损伤。对肠上皮细胞超微结构观察显示:应激组大鼠结肠上皮细胞线粒体肿胀、嵴减少、消失,部分区域溶酶体增多;细胞间连接松弛,紧密连接间隙增大,上皮细胞表面微绒毛减少、脱落。而对照组大鼠结肠上皮细胞细胞器完整,细胞间连接正常,细胞表面微绒毛完整。进一步的黏液组化和粘蛋白免疫组化分析发现,应激组大鼠含黏液杯状细胞数量及黏蛋白muc2 的含量均明显减少,并且硫酸化黏液所占比例减低。杯状细胞及所含黏蛋白在维持正常黏液屏障中有重要作用,其含量减少会造成肠黏膜防御功能下降,提示慢性应激造成肠黏液屏障损伤。
应激造成结肠黏膜损伤的机制可能与肥大细胞的参与有关。已证实,慢性应激时大鼠结肠黏膜肥大细胞数目增加[28]。因此,推测慢性应激时结肠黏膜黏蛋白储备下降及上皮细胞损伤可能也与肥大细胞活化并释放炎症介质、细胞因子和趋化因子有关。此外,应激大鼠杯状细胞黏液总量与黏蛋白muc2 含量减少可能还与动物焦虑、恐惧等精神因素造成摄食减少、体重下降,导致黏蛋白合成不足有关。有实验提示[29]:较长时间的弱应激能损伤肠黏膜屏障。由于细胞间连接变得较为松散,利于肠腔内大分子抗原摄入,从而诱发肠黏膜免疫炎症反应;同时削弱的黏液保护屏障和损伤的线粒体降低了肠黏膜的机械和化学防御能力,增加了机体对致病因子的易感性。这些病变为肠道疾病的发生提供了可能。
束缚应激限制大鼠的活动,造成了紧张、焦虑等情绪反应而未造成动物躯体创伤,可在一定程度上反应人类所面临的生活应激。而在黏膜免疫系统(mucosal immune systemMIS)中,鼻相关淋巴组织(nasal- associated lymphoid tissue NALT)和肠相关淋巴组织(gut associated lymph tissueGALT) 的结构和作用机制高度相似,他们对应激的反应也相似。提示应激也会使鼻黏膜功能紊乱,增加机体对致病因子的易感性,导致抗原易于透过上皮层进入上皮下,促进过敏发生。
3.2.EOTAXIN与变应性鼻炎:嗜酸细胞活化趋化因子(EOTAXIN)主要表达于黏膜上皮细胞、血管内皮细胞、腺体上皮细胞及部分黏膜下层炎性细胞。对EOTAXIN的表达起促进作用的因子包括: TNF、IL-1β、IL-4 、IL-5 、IL-13 、IL-18 等。[30]。EOTAXIN 属CC 类趋化因子。趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子,它通过吸引和激活炎症细胞从而在免疫和炎症反应中发挥重要的作用。趋化因子除具有趋化作用外,还具有免疫调节作用。CC 类趋化因子主要通过吸引嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞介导慢性炎症反应。不同的趋化因子对不同类型和亚群的白细胞具有不同的生物学活性。EOTAXIN是一种对嗜酸性粒细胞有特异性趋化作用的细胞因子。其对嗜酸性粒细胞特异性趋化作用的结构基础是EOTAXIN 可与大量存在于嗜酸性粒细胞上的CCR3受体具高度选择性的结合。EOTAXIN 被认为是已发现的具有嗜酸性粒细胞趋化活性的趋化因子中作用最强的一类。Braunstahl等(2000) 研究证实EOTAIN 阳性细胞是变应性鼻炎发生时黏膜过敏性炎症的主要标志,其数量的增加与产生的嗜酸性粒细胞数量成正比。EOTAXIN 主要源于上皮细胞、内皮细胞和活化的白细胞(如单核细胞和嗜酸性粒细胞)[31]
另外免疫失衡可能导致局部黏膜sIgA缺乏,过敏原不能被及时清除,可使血清IgE持续处于较高水平。
4.变应性鼻炎
综上所述,心理应激影响HPA 轴和SNS释放糖皮质激素和儿茶酚胺,直接抑制许多免疫细胞。心理应激还可引起细胞因子的变化,诱导Th1 /Th2细胞因子失衡。而免疫失衡的结果使鼻黏膜功能紊乱,同时增加了机体对致病因子的易感性,导致抗原易于透过上皮层进入上皮下。当特异性抗原进入特应性个体后, 抗原呈递细胞(APC) 对变应原进行摄取和加工处理, 而后将变应原肽传给Th细胞,使Th细胞的分化产生偏移,即由Th1 反应偏向Th2 反应,成为Th2 > Th1反应,随后Th2 细胞将诱导B 细胞合成并释放IgE。IgE借助与其相应受体的结合吸附于肥大细胞、嗜碱性粒细胞等介质细胞表面, 使该细胞处于致敏状态。相同抗原再侵入该机体时, 则与IgE 发生“桥联”, 产生抗原-抗体反应, 并激发介质细胞脱颗粒,释放出炎性介质, 如组胺、白三烯、缓激肽、前列腺素等。引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增加、嗜酸性粒细胞浸润等,由此引起变应性鼻炎的临床症状。
4.1 鼻粘膜的抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC):
典型的抗原呈递细胞是树突状细胞(Dendritic Cell , DC)。DC 在呼吸道粘膜形成了一个网络, 它在上呼吸道上皮细胞表面的密度最高。在鼻粘膜中研究的最广的DC是郎格尔汉斯细胞(Langerhans Cells , LC) 。在上皮层和固有层中发现有这些树突状的MHCⅡ+ , CD1a + 细胞。
广泛分布于外周组织防御第一线的DC大多以未成熟状态存在,未成熟DC有较强的摄取抗原能力,当其内化抗原后逐渐向次级淋巴器官迁移,并趋于成熟,内吞活性也逐渐减弱至消失。成熟DCFc受体及甘露糖受体均出现下调,其吞噬作用和巨胞饮作用的整体水平也下调,这些变化表明DC 的成熟过程是从抗原摄取型细胞向抗原呈递型细胞方向转化。当未成熟DC 在接触抗原后,首先捕获抗原,继而将抗原输送到细胞内酸性液胞区,即在富含MHC-Ⅱ分子的内吞系统中将抗原降解,加工为短肽,MHC- Ⅱ分子结合形成MHC- -肽复合物最终表达在细胞表面,递呈给CD4 + T 细胞识别。[32]随着DC 入血,迁徙到外周淋巴器官的T 细胞聚集区,这些在DC 表面丰富表达的MHC分子上的肽类抗原即被递呈给T 细胞。T 细胞能识别这些肽类物质,从而启动MHC -Ⅱ类限制性T 辅助细胞反应。DC 高水平表达的一系列共刺激分子介导DC 与T 细胞的结合,并激活T 细胞。DC 还能分泌一系列细胞因子(IL-1、IL-6、IL -7、IL- 12、IL–15和肿瘤坏死因子TNF 等) ,从而使得相应的T 细胞进一步活化,增殖。
APC 与二次免疫应答:呼吸道DC 的作用包括:①对吸入抗原的初期免疫反应中刺激T 细胞, 导致Th1与Th2 间的平衡紊乱, 从而诱发变应性反应, ②在二次免疫应答中, 对吸入抗原刺激记忆性T 细胞, 由此发展为慢性嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症。清除呼吸道DC 几乎完全抑制嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症这一结果本身就证明了上述观点。
APC , 特别是DC, 在AR 扮演着重要的角色。呼吸道DC 导致Th2 优先分化和发育。因此DC 在二次免疫反应中导致过敏性疾病的嗜酸性粒细胞性炎症反应。[33]
4.2 Th2 细胞
4.2.1.抗原呈递细胞与Th2 细胞的增殖
抗原呈递细胞, 特别是树突状细胞起黏膜哨兵的作用,摄取、加工、呈递抗原给局部淋巴结中Th 细胞。变应性鼻炎患者暴露于变应原后,鼻黏膜中的DC 增加,并且可以调节Th1 和Th2 细胞之间的平衡。变应性鼻炎患者DC 和T 细胞的相互作用导致Th2 细胞因子的释放;相反,诱导Th1 增殖的IL-12 减少。DC 细胞调节Th 细胞的机制仍然未得到明确。可能的机制是:Th 细胞的分化来自DC、Th 细胞和其他局部细胞之间的相互作用,而不是由DC 直接指导Th细胞增殖。这种相互作用包括细胞因子和细胞表面分子,他们受抗原剂量和类型的影响。
4.2.2.Th2 细胞因子与变应性鼻炎
在变态反应中, Th2 细胞促进IgE 的合成,而Th1 细胞阻止IgE 的合成。这种相反的作用是不同细胞因子产物的作用引起的。例如,IL-4、IL-5、IL-6 , IL-13 调节IgE 的产量, IL-4、IL-10 调节嗜酸性粒细胞的生长和激活。变应性鼻炎是Th2 细胞因子相对于Th1 细胞因子占优势的结果。变应性鼻炎患者鼻腔黏膜局部有Th2 细胞的浸润。在mRNA 或蛋白水平发现IFN-γ水平降低,而在经过免疫治疗后,能够提高鼻腔黏膜细胞内IFN-γ的mRNA 的表达和提高鼻分泌物中IFN-γ蛋白的水平。另外也发现在mRNA 或蛋白水平IL-4 水平的提高。
4.3 黏附因子
在静止状态下, ICAM-1 在血管内皮细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞等细胞的表面呈低水平表达。变应性炎症时ICAM-1 对嗜酸细胞的聚集有重要的作用,嗜酸性粒细胞等炎性细胞表面上有VLA-4 ,当其在血管表面的配体VCAM-1 大量表达时,VLA-4 与VCAM-1 的结合可导致血管内的嗜酸性粒细胞等炎性细胞的牢固,进而迁徙到黏膜炎症区域,产生以嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性炎症反应。[34]
4.4 其它机制:在AR的发病过程中, 除了I 型变态反应机制外, 尚涉及许多其他因素, 如NO环核苷酸、Ca2+ 、自由基等。
有研究表明[35]. AR 患者血清TNFα和NO 水平显著高于健康人, 且血清TNFα和NO 水平呈显著正相关, 说明AR患者体内TNFα和NO 合成较正常人为多, 提示TNFα和NO可能参与AR 的发病过程。推测其机制可能是: 细胞因子均可调节巨噬细胞NO 合成。如IFN - γ和TNFα是较早发现的iNOS(inducible nitric oxide synthase)激活剂,AR 患者TNFα增高, 与过敏原及病毒抗原直接刺激巨噬细胞发病中的作用机制, 细胞分泌TNFα经树突状细胞摄取后, 递呈给T细胞. 使其活化并进一步增加TNFα生成有关。过量的TNFα使血管内皮细胞通透性增加, 并诱导细胞间和内皮细胞粘附分子1和巨噬细胞iNOS 的表达, 使嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞等粘附于血管内皮细胞, 导致鼻腔黏膜损伤、水肿。此外TNFα刺激血中的血小板活化因子、白三烯、白细胞介素等介质释放, 促进了鼻腔黏膜上皮损伤和高反应性的形成, 导致AR的发生。
[结语] 对于变应性鼻炎发病机制的研究现在主要集中在遗传、免疫及环境等方面,试图从基因及变应原角度来探索病因和治疗方法。但无论我们从传统的Ⅰ型变态反应的角度,还是从近年来逐渐认识到的免疫失衡的角度分析,心理应激在以下环节起重要作用,即从特异性抗原进入机体开始的APC对抗原的呈递,Th1/ Th2 失衡、Th2 细胞因子促进IgE 的合成,到ICAM - 1等黏附因子积聚嗜酸性粒细胞等炎性细胞的牢固黏附,肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒,直至引起变应性鼻炎。这些崭新的研究视角和结果为我们认识变应性鼻炎的发病机制,进而采取干预措置提供了广阔的前景。
 


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赵长青
赵长青 主任医师
山西医科大学第二医院 耳鼻喉科
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