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房繄恭
房繄恭 主任医师
中医科学院针灸医院 卵巢早衰&盆底病门诊

卵巢早衰:如何改善生殖结局?

  卵巢早衰(Premature ovarian insufficiency,POI)是一种影响育龄期女性且改变其生活的疾病。这种疾病并非呈永久性,而是与间歇的和不可预测的卵巢活性相关。因此,目前报道其自然受孕的机率为5-10%。但是妊娠对于POI患者而言概率仍然较低,并不多见。目前缺乏如何改善想要自然怀孕或使用自己的卵母细胞进行辅助生殖女性的生殖结局的报道。我们发现目前没有确凿的证据证明哪种方法对于想使用自己的配子受孕的女性最好。然而,开始任何治疗前降低促性腺激素水平至生理范围非常重要,即使自然受孕是患者或夫妻的唯一选择。将来可进行多中心随机双盲安慰剂对照试验,这可能需要从国内外多个研究中心招募患者,以增加样本量从而实现有效力的研究。这可能有助于规范想妊娠的POI妇女的治疗,并最终使她们有自己的亲生孩子。  引言

  卵巢早衰(POI),是一种影响育龄期女性且改变其生活的疾病。这种疾病在40岁以下女性的发生率为1%,30岁以下女性发病率为0.1%和20岁以下的发病率为0.01%。该疾病与闭经、促性腺激素水平升高和性激素缺乏相关。常见的结局是出现雌激素缺乏相关的症状、不孕和心理困扰。对于大多数POI的病例,其病因仍不清楚,可能归因于自身免疫疾病、遗传性疾病如脆性X或医源性因素(放疗、化疗或手术)。这种疾病与绝经不同,并不均是永久性的,而是与间歇性的和不可预测的卵巢活性相关。因此,据报道其自然妊娠率为5-10%。然而,POI患者妊娠仍非常少见。大多数POI妇女得到的建议是:使用捐赠配子或胚胎是妊娠唯一现实的选择。让患者及配偶接受他们不能使用自己的配子妊娠是非常令人痛心的事情。尽管临床医生会劝告这些患者她们自己的配子可能无法取出或授精,但她们仍可能说服临床医生而使用自己的配子。中国中医科学院针灸医院卵巢早衰&盆底病门诊房繄恭

  在本综述中,我们对目前如何提高想要自然怀孕或使用自己的卵母细胞进行辅助生殖女性的生殖结局的文献进行报告。使用PubMed和Ovid Medline检索1946年到2012年的文献,使用的搜索条件是:(1)POI和妊娠或促排卵或生殖结局;(2)卵巢早衰和妊娠或促排卵或生殖结局; (3)高促性腺激素的性腺功能减退和妊娠或促排卵。尽管检索到了关于POI和使用患者本人卵母细胞的生殖结局的病例报告、回顾性病例和观察性研究,但在目前的文献中缺乏随机对照且有效力的研究。

  背景

  目前提出了多种假说来解释激素、类固醇和免疫抑制剂治疗POI妇女自然受孕或辅助生殖受孕的作用。雌激素本身可能对卵泡发生和随后的受孕产生积极的影响。雌激素单独使用或作为激素替代疗法(HRT)的一部分,其总体目标是抑制卵泡刺激素(FSH)水平。 HRT被认为可降低促性腺激素水平至生理正常范围,随后上调FSH受体水平。Bidet及其同事推测,雌激素可能使残留卵泡中的FSH受体恢复且对卵巢有直接的影响。这可能是POI妇女开始使用HRT时可自然妊娠的最有可能的解释。同样地,联合口服避孕药已被用于改善POI妇女的生殖结局。据推测,抑制内源性的高促性腺激素水平可使卵泡同步生长,当抑制解除后, FSH水平迅速升高。Scott 和 Hofmann提出,高FSH水平的妇女其颗粒细胞的产生的类固醇较少,在体外不太可能存活,有丝分裂指数降低且生产的胰岛素生长因子1和2的浓度较低。因此,Tartagni及其同事提出,对POI女性采取合适的治疗可以产生优质的卵泡、卵母细胞和胚胎。

  脱氢表雄酮(DHEA)是由肾上腺皮质和卵巢卵泡膜细胞产生的内源性类固醇。胆固醇转化为DHEA对外周组织中睾酮、雄烯二酮和雌二醇的形成很重要。生育年龄脱氢表雄酮的浓度较高,随后随着年龄的增加而降低。因此,当脱氢表雄酮水平下降时,睾酮、雄烯二酮和雌二醇的浓度也较低。已经表明DHEA可增加卵泡胰岛素样生长因子-1的水平,而该因子对促性腺激素具有促进作用。Barad和Gleicher表明脱氢表雄酮促进卵巢的多囊环境,提高活性卵母细胞的水平且减少闭锁。

  少数POI病例与自身免疫相关,其特点是对产生类固醇的器官存在自身抗体,如甲状腺、卵巢和肾上腺。在这些病例中使用类固醇可导致免疫抑制,从而改善卵巢周围环境和功能。Boumpas及其同事推测皮质激素在对巨噬细胞的直接抗炎效应中的可能作用涉及对发展卵泡的破坏或对细胞介导的或体液反应的抑制作用。这些卵泡的卵巢储备可能被复原,进而可成功诱导排卵。

  激素替代疗法

  文献中有关于POI患者使用HRT期间或之后自然受孕的病例报道。 Dragojevic-Dikic及其同事曾描述了一位33岁的POI妇女,以HRT治疗后获得单胎妊娠的病例。该患者治疗二十个月后,此疗法使一个卵泡成熟随后自然受孕,随后剖腹产娩出一名正常的婴儿。2006年曾报道另一个病例,开始HRT治疗后2个月获得自然妊娠。

  Zargar及其同事报告了三例POI妇女,其中两人在HRT治疗后获得自然受孕,另一人恢复规律月经。这些妇女每月服用21天的口服雌-孕激素片。Laml及其同事报道了另一位在HRT期间自然受孕的18岁的POI患者。激素治疗期间高促性腺激素水平恢复到生理水平。

  复方口服避孕药

  Buckler及其同事给8位POI妇女服用麦克洛吉诺(Microgynon)共12周。治疗期间每周测定血清FSH、促黄体激素(LH)、雌二醇、孕酮和抑制素水平。除了采血,还在停止服用麦克洛吉诺后使用卵巢B超监测卵泡生长情况。治疗5周后,FSH和LH的水平下降到卵泡期范围。然而,停止治疗后这两种促性腺激素水平迅速上升且高于月经周期第一周的正常卵泡水平。在整个研究中检测不到血清雌二醇和抑制素水平。此外,超声扫描下未发现卵泡的生长。作者得出如下结论:POI女性在使用口服避孕药抑制血清促性腺激素水平的情况下,不会恢复卵泡的生长。

  炔雌醇也被用于POI治疗来诱导排卵和促进妊娠。Tartagni及其同事最近发表的研究旨在评估POI妇女使用炔雌醇预处理的效果。这是对50位寻求妊娠的POI妇女进行的一项随机双盲安慰剂对照试验。干预组接受一天三次,每次0.05毫克炔雌醇,持续2周的预刺激,而对照组接受安慰剂治疗。一旦卵泡直径超过18毫米,则使用重组FSH(200 IU /天皮下注射)和人绒毛膜促性腺激素进行卵巢刺激。卵巢刺激期间也给予炔雌醇和安慰剂。与安慰剂组相比,干预组的FSH水平显著降低,而排卵率(32%)比对照组(0%)显著升高。Tartagni及其同事表明激素治疗在提高POI妇女的生育力方面有效果。作者强调,开始卵巢刺激之前,应使FSH≤15 MIU/ ml。

  Tartagni及其同事还报告了一位34岁POI女性的卵母细胞和胚胎质量,该女性使用炔雌醇(每天0.05毫克x3次)进行预处理,随后采用促性腺激素进行卵巢刺激并联合使用炔雌醇。取得的两个卵母细胞发育良好且达到细胞分裂II期水平。当卵母细胞裸露后它们的形态正常。受精后第2天,胚胎被判定为1级。6周时超声确定取得临床妊娠。

  促性腺激素释放激素激动剂

  一些研究描述了促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin releasing agonists ,GnRHa)通过降低升高的促性腺激素水平来诱发排卵。目前缺乏随机且有充分效力的研究来检测促排卵率和妊娠率的显著差异。在六个POI患者的研究中,在使用类人绝经促性腺激素刺激后,再使用GnRHa治疗来抑制促性腺激素,只有一位患者发生排卵(17%)且之后未获得妊娠。

  Nelson及其同事进行了一项前瞻性双盲安慰剂对照试验,该试验针对核型正常的特发POI女性的治疗。该试验的干预组为23名每天接受皮下注射300微克GnRHa的妇女。两组均采用标准化的雌激素替代疗法。研究发现GnRHa治疗没有显著提高排卵(13%比9%)或妊娠(干预组一人妊娠)的机会。在另一个包括30例患者的安慰剂对照随机双盲实验中,激动剂组的15例患者只有3例排卵,而安慰剂治疗组无1例排卵。这项研究表明,使用GnRHa抑制垂体并不改善POI女性的排卵和妊娠。

  促性腺激素释放激素拮抗剂

  促性腺激素释放激素拮抗剂很少用于POI女性的促排卵和妊娠。据我们所知,只有一篇病例报告文献描述了POI患者使用西曲肽(cetrolix)的促排卵和妊娠情况。该病例报告对一名37岁的POI患者使用西曲肽后,促性腺激素水平被抑制。使用西曲肽后10天,由于FSH水平下降,血清雌二醇水平上升至200皮克/毫升,在同一周期获得自然受孕,超声扫描证实妊娠有存活可能。POI妇女使用促性腺激素释放激素拮抗剂需要进一步的研究。

  促性腺激素

  关于POI女性使用促性腺激素促排卵的现有文献很少。Rosen及其同事对8位POI女性使用促性腺激素促排卵进行了研究。这些患者在一个治疗周期单独使用GnRHa,在随后的治疗周期使用相同的GnRHa并联合使用绝经促性腺激素。每组均有两人排卵。作者认为,POI女性可以排卵,但可能发生黄体期孕激素分泌不足。这项研究并未报告妊娠率。在另一项研究中,卵巢早衰的两组患者均尝试促排卵。一组使用类人绝经期促性腺激素刺激后产生了雌激素诱导的抑制作用(n =4),第二组使用类人绝经期促性腺激素刺激联合雌激素疗法产生了雌激素诱导的抑制作用(n=10)。尽管两组均完成了促性腺激素抑制及高剂量人绝经促性腺激素治疗,但均未发生排卵。POI女性单独使用促性腺素治疗非常罕见,由于卵巢颗粒细胞中自身抗原的表达,单独使用促性腺素可能有害。

  克罗米芬

  目前文献中缺乏POI女性使用克罗米芬的随机对照研究。Davis 和Ravnikar报告了卵巢早衰女性使用高剂量克罗米芬联合泼尼松龙和口服微粒化17β雌二醇成功促排卵的病例,而且Nakai及其同事描述了一个28岁的POI妇女,在使用克罗米芬后妊娠。在这两个病例中,妊娠是克罗米芬的作用还是由于患者本身间歇性存在卵巢功能的结果是值得商榷的问题。

  应当强调的是克罗米芬需要基础的雌激素才能够作用于垂体。雌激素量正常的女性和GnRH刺激下,克罗米芬可促进FSH的释放并对LH的释放有主要的抑制作用。因此,鉴于女性的低雌激素状态,在POI病例中使用克罗米芬是不太可能成功促排卵的。

  类固醇

  免疫抑制治疗如皮质类固醇已被用于特发性POI的促排卵。一项研究包括58位特发性POI女性,这些患者被随机分配至GnRHa加促性腺激素治疗和糖皮质激素组,或GnRHa加促性腺激素和安慰剂组。皮质类固醇组中21%发生排卵,安慰剂组仅10%发生排卵。干预组获得两例单胎妊娠。作者得出如下结论:垂体抑制和皮质类固醇的联合治疗可以恢复特发性POI女性的排卵。

  然而,另一项随机研究比较了地塞米松与安慰剂对特发性卵巢早衰患者的卵巢对外源性促性腺激素的反应性的作用。该研究表明,类固醇不影响卵巢对促性腺素的反应及其排卵率。应该牢记的是大多数研究规模较小,因此不是充分有力可达到统计学意义。此外,特发性与自身免疫性POI的证明文献不理想,而治疗很可能依赖于疾病的不同病因。此外,类固醇与主要并发症如医源性库欣综合征、糖尿病和骨坏死有关。因此,只有在确诊为自身免疫性POI的情况下才应给予免疫调节疗法。

  脱氢表雄酮

  2009年,Mamas 和 Mamas公布了接受50-75微克脱氢表雄酮治疗的5名POI妇女的第一份病例研究。治疗的持续时间为1到6个月不等。脱氢表雄酮治疗后,FSH水平下降,所有的患者获得自然受孕。一名患者经剖宫产分娩一活产婴儿,1例流产及3例继续妊娠。之后另外有14例POI女性纳入到Mamas 和 Mamas的病例系列中。这些女性的FSH波动于62~98 MIU/ ml之间且闭经6~9个月。脱氢表雄酮治疗3-7个月后,有8名妇女自然受孕,其余6名妇女治疗6月后仍没有受孕。6名FSH水平>40MIU/ ml的患者中有5人主要是由于双侧卵巢手术治疗子宫内膜异位症导致。也可以说这些病例的受孕可能归因于如前所述的间歇性的卵巢活性,这种情况多发生于年龄<40岁的poi妇女。其余6例为特发性poi且对脱氢表雄酮治疗没有反应。< p="">

  脱氢表雄酮已被广泛使用于POI或卵巢储备减少和对卵巢刺激反应低下的女性。有些作者主张其使用,可增加辅助受孕周期获卵数、提高妊娠率、降低流产率。最新的随机双盲安慰剂对照试验评估了脱氢表雄酮对POI妇女的卵巢储备指标的疗效。干预组由10名接受脱氢表雄酮治疗的患者组成(25毫克每日三次),对照组(n=12)接受安慰剂治疗,持续16周。两组间血清抗苗勒管激素和FSH水平显著不同。然而,干预组窦状卵泡数、卵巢体积、睾酮、脱氢表雄酮硫酸盐和雌二醇水平显著升高。为评估脱氢表雄酮对POI妇女的疗效,需要进行较大的长疗程的脱氢表雄酮治疗的随机研究。

  结论

  POI是一种异质性疾病。大多数情况下病因为特发性。由于其异质性和罕见性,大多数公布的数据为小规模的回顾性病例或报告。即使随机研究发表,其效力也不足以发现任何统计学意义。对于想使用自己的配子受孕的POI女性,没有确凿证据证明哪种治疗方法最适合。然而,开始任何治疗前降低促性腺激素水平至生理范围非常重要,即使自然受孕是患者或夫妻的唯一选择。将来可进行多中心随机双盲安慰剂对照试验,这可能需要从国内外多个研究中心招募患者,以增加样本量,从而实现有效力的研究。反过来,这将促使想自己受孕并有亲生孩子的POI妇女治疗方面的决策和方法的发展。

  由于缺乏前瞻性随机对照试验,所以需要高质量的观察数据来制定诊断和治疗的循证指南。这些年,我们已经建立了包含450例病人的数据库。许多国内外专家已同意参与这一数据库。此外,一旦国际合作者给出数据库结构的意见,在2013年将展开实时数据录入。这个数据注册表可能存在一些局限,但最终它会提供一个改善并标准化国内外病人医疗服务的共识。

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