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乳腺癌靶向治疗

发表者:冯凯 807人已读

随着精准医学的发展,我们已经不再满足于只使用化疗。化疗药物最大的问题不是无效,而是副作用太强。化疗药物治疗效果欠佳,并不是因为它无法杀死癌细胞,而是它无法在不杀死病人之前杀死癌细胞。所谓杀敌一千,自损八百。

幸运的是,靶向药物开始在临床上显现出重要力量。它的优势不是杀死癌细胞能力更强,而是杀死癌细胞的时候,尽量不杀死正常细胞。这样有两个大的优势:第一,副作用小,病人生活质量高;第二,能给病人使用更高剂量的药物,杀死更多的癌细胞。

要使用靶向药物,必须先确认患者的靶点状态,有的放矢,否则即使使用靶向药物也没有效果。

那么乳腺癌有哪些治疗靶点呢?

目前,临床应用的乳腺癌分子分型主要是基于免疫组化检测的ER、PR和HER2三种蛋白的表达状态,分为Luminal A亚型(ER+/PR+, HER2–)、Luminal B亚型(ER+/PR+, HER2+)、HER2阳性(ER–/PR–/HER2+)和三阴型(ER–/PR–/HER2–)。

ER/PR激素受体阳性乳腺癌是最常见的一类,它占乳腺癌中大概60%~70%,而且也是发展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。

因为这类乳腺癌的生长离不开雌激素,因此通过药物抑制体内雌激素活性,就能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素(他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂。其它治疗后即使检查不到肿瘤,维持性内分泌治疗也一般需要持续5到10年,以保证完全杀灭残余肿瘤细胞,这类病人的治愈率很高,同时是乳腺癌患者中的大多数,因此乳腺癌整体存活率比较高。

HER2阳性乳腺癌占大概20%。这种亚型的乳腺癌过量表达癌蛋白HER2。这类癌症比上一种生长更快,也更容易转移。幸运的是,在过去10年有几个新型靶向药专门用于治疗HER2阳性乳腺癌,效果很不错。

其中包括1998年上市的大名鼎鼎的第一代HER2靶向药曲妥珠单抗(赫赛汀),2012年上市的第二代靶向药帕妥珠单抗(Perjeta)等。目前对于这类病人的标准治疗就是手术+化疗+HER2靶向治疗。

今天就主要聊聊针对HER2基因的靶向药物。
HER2蛋白位于细胞表面,在正常乳腺细胞表达量很低,但在一部分乳腺癌中表达量大大增加,这类就叫HER2阳性乳腺癌。重要的是,研究发现这类癌细胞不仅HER2表达量高,而且生长依赖于HER2,因为HER2蛋白给细胞传递了生长信号。因此,科学家很早就开始开发针对HER2的新药,来阻断HER2的活性,这样就可以选择性地杀死HER2表达高的癌细胞。 曲妥珠单抗(赫赛汀)1998年上市,对很多HER2阳性乳腺癌病人效果很不错,和其他靶向药物一样,一部分病人一段时间后会出现抗药性。经过研究,发现这些病人的癌细胞激活了另外一个通路——HER3。HER2和HER3蛋白属于一个家族,长得很像。平时癌细胞主要依赖HER2,来控制生长,但当HER2被抑制住的时候,一部分癌细胞就启动了平时不太用的HER3。

癌细胞也知道有个“备胎”的重要性。

由于赫赛汀对HER3没有作用,因此这些病人出现了耐药性。这就像一个人平时只吃米饭,不吃馒头,但没有米饭的时候,馒头也可以吃,也足够让他活下去。要彻底饿死癌细胞,就得同时抑制HER2和HER3。

知道了这个机理,药厂又开发了针对“备胎”HER3的第二代靶向药物,这就是Perjeta。Perjeta主要有两种用法,一是用于治疗四期转移的HER2阳性乳腺癌,二是作为手术前使用的辅助治疗药物,用于三期以前的HER2阳性乳腺癌。
对于晚期转移的乳腺癌患者,当把Perjeta加入化疗+赫赛汀的治疗方案后,确实有明显效果。首先,更多病人受益:HER2阳性病人有70%左右响应赫赛汀,加上Perjeta以后,则有80%病人响应。 更重要的是,同时使用三种药物,病人的生存期显著延长,中位生存期延长了16个月左右(56.5 vs 40.8)。高质量延长病人寿命,这才是最关键的数据。而作为手术前辅助药物的时候,效果也很好。使用“化疗+赫赛汀+Perjeta”的HER2阳性乳腺癌病人里面,有近40%是“完全响应”,也就是肿瘤检测不到了!相比之下,“化疗+赫赛汀”比例为21.5%,“化疗+Perjeta”比例是17.7%。值得一提的是,如果不用化疗,只用“赫赛汀+Perjeta”,效果最差,只有11.2%完全响应,还不如化疗的组合。这是菠萝一直强调的点:不能简单说新型靶向药物比化疗好,关键是怎么组合起来用。
最后,有一个很重要的点,就是Perjeta必须和赫赛汀、化疗联合使用,单独使用Perjeta基本是无效的。这其实容易理解,首先得把米饭拿走(赫赛汀抑制HER2),控制馒头(Perjeta抑制HER3)才有价值。在米饭还在的时候,直接拿走馒头,这个人就继续吃米饭,没用。

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发表于:2016-08-21 08:37

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