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冯恩山 三甲
冯恩山 主任医师
北京地坛医院 神经外科

垂体瘤总述

目  录

1 垂体瘤的影像特征

2 老年垂体瘤特点

3 PRL瘤

4垂体生长激素腺瘤

5 ACTH瘤

6 Nelson综合征

7 促甲状腺激素腺瘤

8 促性腺激素腺瘤

9 无功能腺瘤

 10 鞍区肿瘤的鉴别诊断《王忠诚神经外科》P654

 首都医科大学附属北京地坛医院神经外科冯恩山

 

 

1 垂体瘤的影像特征

 ⑴正常垂体及垂体瘤的影像特点:

  ①腺垂体:在所有的脉冲序列中,腺垂体是呈等信号,与脑桥信号等同。可能是因为含水量较正常垂体多,垂体腺瘤多为稍低T1信号或稍低密度。

②神经垂体:有52%~100%的人,为短T1和TDW的高信号,原因是神经内分泌颗粒(主要是血管加压素)所含的磷脂成分引起。所以其信号强度与功能状态有关,在中枢性尿崩时,神经垂体的短T1减弱或消失;若鞍上占位性病变压迫致血管升压素不能进入神经垂体,则在漏斗茎出出现短T1信号。(神经垂体细胞所含的脂滴可能也是来源之一,所以当神经垂体内无血管加压素时,其神经垂体信号仍高于腺垂体)。部分正常人神经垂体为等信号,可能与其功能状态、解剖变异、神经垂体周围的颈内动脉出现的容积效应有关。(在T2,因脂质分子易失相位,故为短T2的低信号,因含量低而不同于脂肪中因质子密度高而使信号增强)。

③在冠状位CT图像上,垂体为相对脑组织的等或高密度,因其无BBB结构,增强后与脑血管密度相同,呈均匀强化。但无论是平扫还是增强,CT不能显示垂体外侧与海绵窦之间的交界面。

④影像学上以大于3cm和小于1cm以此定义为巨大腺瘤、大腺瘤和微腺瘤。垂体瘤外有边界,但无包膜。大的腺瘤部分可以垂体的硬膜为包膜。根据形态和功能分8类。在正常垂体中GH细胞占多数(50%),肿瘤却占第二位(发病率和多分泌功能垂体腺瘤差不多)。占前两位的GH和PRL瘤都位于腺垂体的远侧部,利于手术。

⑤女性因每次妊娠垂体的体积均增大,并且分娩后不能完全复旧,故女性垂体一般比男性者大20%

⑥垂体瘤流行病学显示发病率依次为:泌乳素瘤、无功能腺瘤、生长激素细胞瘤、促肾上腺皮质激素细胞瘤、促甲状腺激素瘤、卵泡刺激素和黄体生成素细胞腺瘤。促肾上腺皮质激素细胞瘤和泌乳素瘤是儿童垂体瘤最常见类型。

 ⑵微腺瘤的影像表现:

 ①鞍区骨质的破坏:碟鞍的扩大、骨质的吸收、局限性破坏,有时可有鞍背和后床突骨质的吸收。

 ②垂体高度的增加和上缘的凸出:正常人在青春期、妊娠期、哺乳期、月经前后均有垂体上缘中央部向上彭隆,应注意于微腺瘤区别。后者一般是偏侧性上凸和偏心性增高。

③垂体向侧方的凸出或彭隆:垂体微腺瘤位置较低时,垂体上缘可以没有变化当可向侧方海绵窦凸出或彭隆,以增强明显。

④垂体柄病理性偏斜:由于正常人的垂体柄可以偏斜,所以判断垂体柄是否偏斜应以中线为准。只有当正中隆起中心和碟鞍中心不位于同一纵切面上的垂体柄偏斜才称为病理性偏斜。垂体柄直径一般小于相应平面的基底动脉,垂体高度与性别和年龄有关。

 ⑤腺垂体和神经垂体血供相对独立,使CT增强效应有所不同。神经垂体为垂体动脉直接供血,注射造影剂20秒后就明显强化,腺垂体主要由垂体上动脉经门静脉系统间接供血,60~90秒后才强化。垂体上、下动脉有分支到腺垂体,但不是主要的供血动脉,强化高峰仍较神经垂体要迟。垂体柄基本上由垂体上动脉的漏斗支供血,但因垂体下动脉先自颈内动脉分出,故强化次序依次是:神经垂体→垂体柄(垂体柄下部→垂体柄上部)→腺垂体近漏斗部→腺垂体远侧部和外侧部,垂体微腺瘤增强更慢、更轻,故为负性阴影。随着时间的催移,腺垂体和垂体瘤表现的强化程度不同,微腺瘤由开始的低密度(可能是因为含水量较正常垂体多)逐渐变为等或高密度。应用此原理可用动态CT强化检查,发现微腺瘤。(仅通过一般的CT扫描时因为伪影和部分容积效应,使微腺瘤难以显示,故在一般CT显示正常的垂体仍不能排除微腺瘤的可能)。

⑥临床所见的微腺瘤多为功能性腺瘤,T1为局限性低信号(可能是因为含水量较正常垂体多);增强后无甚强化,为增强的垂体中低信号区(也有表现为局限性低信号内中央的高信号区,提示可能此微腺瘤有垂体动脉直接供血)。动态MRI优于常规检查,早期因微腺瘤较晚强化,故信号低于正常垂体,随着时间的催移而逐渐强化,但垂体微腺瘤增强更慢、更轻并且正常垂体造影剂排出速度较微腺瘤快,故这种对比逐渐减弱。(大多数表现为增强和非增强T1均低于正常垂体的信号)。

⑦中间囊部和某些技术伪影在MRI上可以与微腺瘤表现相似。在碟窦和鞍底的气/软组织界面所引起的磁伪影可以与微腺瘤相似,尤其在中线的碟窦膈与鞍底的连接处,故正好位于膈上的底密度或信号病灶应当谨慎考虑。

⑶大腺瘤的影像表现:

①体积不是很大的大腺瘤可在鞍内,表现同微腺瘤相仿,只是间接征象更明显。但注意,由垂体瘤等鞍内肿瘤(包括脑膜瘤和颅咽管瘤等)、三脑室肿瘤以及脑积水所致的三脑室扩大均可致鞍区骨质的破坏,但影像学表现不同。碟鞍肿瘤主要是表现为碟鞍的球形扩大、鞍底的骨质吸收,轮廓模糊,或呈双弧线形鞍底(双鞍底),或者由软组织块影到碟窦内,使碟窦上下径缩短到1.5cm以下,鞍背明显变薄,或者其大部分甚至全部受侵消失,形成所谓“游离后床突”,为碟鞍肿瘤的典型表现之一。多见于嫌色性垂体瘤,其次为嗜酸性垂体瘤,鞍内颅咽管瘤偶见,也可是“空碟鞍综合征”。当因为是碟鞍自上方受压或是颅后窝肿瘤、三脑室后部肿瘤或梗阻性脑积水所致的三脑室扩大造成骨质破坏时表现为后床突和鞍背脱钙,或后床突消失和鞍背缩短,为自上压迫碟鞍所致。

②动态CT强化检查对大腺瘤应用于鉴别残存的正常垂体组织与包绕的肿瘤方面有效。

⑷侵袭性垂体腺瘤的影像表现:

  ①一般以手术中肉眼所见的垂体腺瘤浸润硬脑膜时,才能确定为侵袭性垂体瘤。而镜下所见的少量硬膜浸润不能算侵袭性。各种功能性腺瘤均可发展为侵袭性,但以无功能腺瘤占多数。

  ②最可靠的海绵窦垂体瘤浸润征象为颈内动脉部分或前部被包裹。

⑸垂体瘤的分级:《王忠诚神经外科》P631

2 老年垂体瘤特点:

 ①临床多为进行性视力下降、视野障碍和垂体功能低下,易被误诊为眼部疾患和生理性衰老。

 ②多为巨大腺瘤

 ③无功能腺瘤多见,早期难以发现,病程相对较长。

3 PRL瘤:

 ⑴PRL的正常值:在绝经前和非哺乳期妇女为4~20ng/ml,男性和绝经后妇女稍低,怀孕和哺乳期妇女较高。男性为20ug/L,女性30ug/L,大于100ug/L则可能为垂体瘤所致, 300ug/L则PRL较肯定。如果在30~100ug/L可能影响的因素有某些激素、抗高血压药等。

 ⑵PRL为“应激性激素”,精神紧张时PRL会增高,相反,性激素分泌的减少;剧烈运动时也会增高,故在检查时要限制一定的运动和减轻精神压力。(能致应激反应的各种因素均可致PRL增高,性激素为“静态激素”PRL为“应激激素”)。

  ⑶注意几个不一致:

①非哺乳期泌乳并不一定就是PRL瘤,有25%的经产妇可有少量溢乳,未产妇出现溢乳总是不正常的;

②PRL瘤者溢乳和血泌乳素水平并不呈正相关;

③血PRL水平和肿瘤的生长也无相关性,妊娠期对PRL的常规测定是无意义的;

月经异常和溢乳出现的先后次序也因人而异,可相隔数月到数年。

  ⑷PRL瘤对正常生育的危害主要是不育和妊娠期肿瘤的增大。肿瘤的增大最明显是在妊娠的第二和第三个3个月,此时雌激素和绒毛激素水平高。

  ⑸在儿童和绝经后妇女对性腺的损害症状是缺乏的,在青春期妇女可致性腺发育延迟。

  ⑹有的患者出现多毛和痤疮,被认为是PRL引起肾上腺皮质网状带分泌雄激素(双氢表雄酮)有关。(可能是“应激性激素”相互刺激)。另外,无论女性还是男性,都会出现骨质疏松

  ⑺妊娠期肿瘤特点及注意事项:

①增大时可无症状,不依靠血PRL水平来评估肿瘤的生长。

②如果有症状主要表现为头痛和视力改变,可通过MRI和视野测定证实。

③在产褥期早期应行MRI以发现妊娠期无症状的肿瘤生长。

⑻妊娠期肿瘤增大的处理原则:

①在妊娠晚期,胎儿出生后能生存时,应尽早终止妊娠。

②在早、中期可再次使用溴隐停以效缓解症状,对溴隐停无效只能手术。此时可增加流产危险性1.5倍。

4垂体生长激素腺瘤:

 ⑴部分临床表现及解释

  ①骨代谢紊乱,长骨密度减低与GH降低有关,而脊柱骨密度的降低是由继发性激素降低所致。

②心肺和内脏的改变有可逆性,术后可改善;心脏改变以心肌肥厚为特点,以左心为主,舒张功能影响大,但一旦心肌纤维化后心功能的完全恢复是不可能的;因舒张功能影响而致血压升高手术后可改善;因舌和咽喉的肥大致睡眠呼吸暂停综合征;小肠增长、胆囊、肾脏、前列腺增大均可在手术恢复正常。

③对神经系统的改变是不可逆的。主要是对周围神经系统的影响,引起神经束膜和神经纤维增粗、功能受损,继而引起肌营养不良,末梢感觉异常、神经病性关节等继发改变,虽然肌肉肥厚,但无力。由于肌肉和骨关节的改变以及周围神经系统病变的共同作用可致腕管综合症而影响到正中神经。临床常对支配眼的神经和正中神经进行检查。

④对外周内分泌器官的影响:一方面,甲状腺、甲状旁腺、胰腺B细胞为主的部分肿大,但它们的功能都正常,基础代谢率增高是GH所致;另一方面,随着垂体功能低下所致的外周内分泌器官的萎缩、功能减退,以性腺最常见,肾上腺功能次之,甲状腺功能减退最少。

⑤代谢变化多数手术能恢复。GH升血糖作用刺激胰岛素B细胞持续分泌胰岛素,久而久之,胰岛素B细胞衰竭而糖尿病。

⑥异位GHRH分泌致的肢端肥大症:支气管类癌、小细胞肺癌、胃肠道和胰腺肿瘤、肾上腺肿瘤均可致肢端肥大症。另外,对于肢端肥大症者GHRH增高时除了异位GHRH外还要考虑下丘脑肿瘤(下丘脑神经节细胞瘤)的可能。

⑦异位GH分泌致的肢端肥大症:目前仅报道了胰岛素细胞瘤和Hodgkin’s淋巴瘤。极少见。

⑵诊断:

 ①基础GH(禁食12小时后,休息状态下测GH,正常2~4ug/L),浓度≥10ug/L可初步诊断肢端肥大症。术后以小于5ug/L为治愈标准。

 ②基础GH浓度在5~10ug/L时行OGTT实验,口服葡萄糖100g后2小时依然高于1.0ug/L者为肢端肥大症。

 ③IGF-1检测是判断肢端肥大症处于活动期和反映24小时GH分泌的指标,对怀疑巨人症者但GH的基础值不是很高时,测定IGF-1有意义。由于IGF-1和GH有相互独立和协同的作用,病人可由IGF-1或者GH的升高,而另一个正常而致病。

④如同下丘脑的CRH/VP神经元,垂体的GH和PRL神经元细胞也交叉分泌,故肢端肥大症者都有PRL的升高,当然也可由其肿瘤的压迫引起,一般都低于200ng/ml。同理,溴隐停除了对泌乳素腺瘤的治疗有效外,对GH瘤也有一定的效果,故可与生长抑素联用治疗GH瘤。

⑶治疗:

 ①术前对各激素的评估尤其重要,详见PRL瘤部分。需要强调的是对皮质醇虽然检测正常,但要补充。

  ②药物:主要是生长激素释放抑制剂(奥曲肽)、多巴胺抑制剂(溴隐停)、生长激素受体类拮抗剂(Pegvesomant)。

5 ACTH瘤

 ⑴大部分ACTH微腺瘤发病环节在垂体,切除肿瘤可治愈,其余为下丘脑功能失调,切除肿瘤后仍可复发;部分病人无垂体瘤,而呈ACTH细胞增生,可能是下丘脑功能紊乱、CRH分泌增多或是鞍区其它肿瘤分泌CRH;部分病人由于ACTH长期刺激,双侧肾上腺的弥漫性增生、多发性小结节,当手术切除肿瘤后,数月内仍有皮质醇增多分泌,是与此结节消退缓慢有关。

⑵ACTH瘤因症状明显而发现较早,一般为微腺瘤。影像检查发现率仅30%,地塞米松抑制实验对诊断尤为重要。但影像上可排出下丘脑性Cushing综合症(鞍区神经节细胞瘤)及异位CRH性Cushing综合症(如前列腺癌转移至正中隆突)。

⑶ACTH瘤并非完全自主性,为下丘脑依赖性病变,仍可被大剂量地塞米松抑制,也可受CRH和VP的兴奋。故通过大剂量地塞米松抑制实验可将垂体ACTH瘤从下丘脑性或异位ACTH瘤区分。

⑷Cushing病表现:

①肥胖:向心性,它促进蛋白质的分解,特别是肌肉蛋白质的分解、促进脂肪的分解。

②糖尿病:分解蛋白质和脂肪促进了糖异生、通过抗胰岛素作用而降低外周组织对葡萄糖的利用。

骨质疏松和肌肉萎缩:表现为腰背痛,易发生病理骨折。与蛋白质分解加剧、性激素少等有关。

④皮肤症状:皮肤变薄、萎缩变脆、损伤后不易愈合,常有淤斑和紫癜,典型者呈火焰状紫纹出现,呈对称分布。因促黑素的作用,在皮带、乳罩等压部位可能有色素沉着。痤疮和多毛:ACTH促进了肾上腺网状带分泌双氢表酮致痤疮。

⑤性功能障碍:皮质醇对垂体促性腺激素有明显的抑制作用,使女性月经紊乱、轻度脱毛、痤疮出现等;男性发生性欲低下、睾丸缩小等。

⑥低血钾、高血压:对水盐的作用同醛固酮,致低血钾、高血压。

⑦多血质:对血液作用为使红细胞、血小板和中性粒细胞增加,使淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少;

⑧细菌、真菌感染:免疫力减弱,淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少,到达炎症区病灶的单核细胞减少,巨噬细胞杀伤力减弱。

⑨对循环系统的作用:为增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性,有利于提高血管的张力和维持血压,还可以降低毛细血管的通透性、减少血浆的渗出,有利于维持血容量。所以在鞍区手术时,损伤到下丘脑时因为ACTH分泌不足致血压下降

⑩神经、精神障碍:情绪不稳定、烦躁、失眠等,可能与高皮质醇抑制了r-氨基丁酸的合成,抑制大脑葡萄糖代谢有关。

⑸实验实检查:

 ①血皮质醇和ACTH测定:缺乏每日分泌的节律,下午及傍晚的基础血皮质醇及ACTH水平高。ACTH大于15pg/ml有意义。

 ②UFC(尿游离皮质醇)测定:大于100ug/24小时有意义。较客观的反应了皮质醇的分泌,不受节律的影响。注意收集24尿需要冷冻保存。

  ③小剂量地塞米松抑制实验:过夜的1mg/0.75mg或标准的2d每6小时0.5mg,UFC对照值降低50%。以区分正常与Cushing综合症。

④大剂量地塞米松抑制实验:过夜的8mg或标准的2d每6小时2mg。

⑤CRH兴奋实验:垂体性Cushing病者,ACTH对CRH有反应且较正常人明显;异位ACTH瘤无反应。

⑥甲吡酮实验:甲吡酮为一种选择性羟化酶抑制剂,可抑制皮质醇的合成,继而使ACTH增加,每2小时750mg,共6次,测定血ACTH或11-脱氧皮质醇水平.在最后一次腹用后增加(11-脱氧皮质醇大于4ug/dl),而血总皮质醇水平无异常。异位ACTH瘤对甲吡酮无反应;

⑦双侧岩下窦静脉采样测定ACTH鉴别垂体源性和异位ACTH瘤。

⑧从以上可以看出肾上腺素源性通过①②就较易鉴别,辅助③④更易鉴别;垂体源性和异位ACTH瘤通过①②③④后仍不易鉴别,通过⑤⑥甚至⑦后可以鉴别。<王忠成P646>

⑹影像检查:

①ACTH瘤因症状明显而发现较早,一般为微腺瘤或细胞增生,影像检查发现率仅30%。双侧肾上腺B超和CT有意义,表现为双侧肾上腺的弥漫性增生、多发性小结节。一侧增生而另一侧萎缩者应排除Cushing病。

  ②对怀疑异位ACTH者行胸部X线检查有意义(肺癌占异位ACTH瘤的60%),另外胰腺、肝、肾上腺、性腺等检查。

 ③为了了解骨质疏松情况行腰椎和肋骨X线检查。

6  Nelson综合征:

Cushing病患者接受双侧肾上腺切除术后皮质醇对垂体的负反馈作用消失,原有的垂体瘤突然增大,合成和分泌大量的ACTH,而表现为头痛、视力减退、视野缩小、视乳头水肿、视神经萎缩等鞍区占位表现和进行性皮肤粘膜色素沉着、性功能障碍、外源性皮质醇无抑制作用的高ACTH、碟鞍的扩大等。首选手术切除垂体瘤。Nelson综合征者多数腺瘤较大,并有侵蚀现象。

7 促甲状腺激素腺瘤:

①促甲状腺素瘤有两种:一种是TSH不适当分泌的垂体腺瘤致甲亢;一种是因甲状腺炎或同位素治疗后的继发甲低负反馈所致的促甲状腺素瘤。

②伴有TSH不适当分泌的垂体腺瘤,实验室检查示甲状腺素升高,TSH可升高,有的病人TSH水平不完全抑制,可在正常范围内,此时用TRH兴奋实验,如果无反应(阴性)则提示为垂体瘤(不同于ACTH瘤);多被误诊为甲亢,甲状腺部分切除后使肿瘤迅速增大。

③如果是家族性垂体选择性甲状腺素抵抗所致的垂体TSH瘤,TRH兴奋实验为有反应(阳性)。

④如果是甲状腺原发性甲亢则TSH水平因抑制而低。

8 促性腺激素腺瘤:

①促性腺激素的主要功能是协同性调节作用。在男性,FSH、LH和雄激素三者共同维持性功能;在女性,FSH和LH协同卵巢分泌的激素共同维持性功能,任何一方面过多或过少都会使性功能受影响。

②腺瘤早期FSH和LH虽然分泌过多,可无症状,晚期表现为性功能减退,如阳痿、性欲减退等(不是亢进),很少单独存在,为多分泌功能垂体腺瘤。

9 无功能腺瘤:

①因其对性腺轴的抑制作用同促性腺激素腺瘤,临床上许多促性腺激素腺瘤表现为无功能腺瘤。

②临床出现内分泌障碍时一般依次出现:性功能、甲状腺、肾上腺功能减低或混和性。PRL升高多为垂体柄受压所致。

③无分泌功能垂体腺瘤的瘤内血管或血窦丰富,易发生出血(肿瘤猝中)。当瘤体长大时常依次出现性腺、甲状腺和肾上腺功能减低或者混和性的症状体征。

10 空碟鞍综合征

①指鞍膈孔扩大或鞍膈消失,垂体腺萎缩,其内充以含脑脊液的蛛网膜下腔,鞍背变薄。有的病人伴有视神经和视交叉的下沉、鞍外蛛网膜粘连和增厚、良性颅内压增高、脑脊液鼻漏,多无内分泌症状。可分原发性和由手术和放疗后所致的继发性空碟鞍。

②对CT证实为鞍内低密度,怀疑为空碟鞍者行气脑造影确诊。

②无临床症状一般不需要手术,但要密切观察随访,每年复查CT及MRI、视力和视野改变情况;有良性颅内压增高者对症治疗,有视力、视野改变明显者行翼点入路探查鞍区,如果有蛛网膜粘连行松解,如果有视神经或视交叉下陷,可在鞍内填肌肉组织抬高之;对于伴有脑脊液鼻漏者要尽早手术,否则漏口难以愈合。

 

冯恩山
冯恩山 主任医师
北京地坛医院 神经外科
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