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科研论文精选

血管内皮生长因子及受体与卵巢癌

发表者:高碧燕 3695人已读

 

高碧燕  卢玉波 

(云南省肿瘤医院妇瘤科,云南 昆明 650118)

  

摘要:肿瘤血管生成与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关,在众多影响肿瘤血管生成的因子中,血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)及受体的研究倍受人们关注,本文就二者与卵巢癌的关系作一简要综述。云南省肿瘤医院妇科高碧燕

关键词:血管内皮生长因子;受体;卵巢癌。 

    血管生成在胚胎发生、创伤愈合、炎症及肿瘤生长、侵袭和转移等各种生理或病理过程中起着非常重要的作用,而血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)通过其特异性受体VEGFR介导,发挥其促进新血管生成和提高血管通透性的生物学效应。

1. VEGF及受体的来源、结构和生物学特性

1983年Senger等发现肿瘤细胞分泌的一种特殊蛋白质可以引起微静脉血管的通透性升高,将其命名为血管通透性因子(Vascular Permeability factor, VPF)。1989年Ferra等在牛垂体滤泡细胞体外培养液中利用硫酸铵析出,肝素琼脂糖亲和层析法以及二次反相高压液相色谱纯化出一种可特异性促进血管内皮细胞生长和增加血管通透性的蛋白,称之为血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),进一步研究发现VPF具有VEGF的活性,属同一基因由不同剪切方式所产生的系列产物,故有学者将其称之为血管内皮生长因子/血管通透性因子。

VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子,分子量为34-45KD,氨基酸序列高度保守,其糖蛋白单体以二硫键结合成二聚体才有生物学活性,由于VEGFmRNA的选择性剪切产生出VEGF121,VEGF145,VEGF165,VEGF189,VEGF206等至少5种异构体。VEGF121为可溶性分泌蛋白不与肝素结合,可以自由扩散;VEGF165具有肝素结合性,但只有50%以可溶性形式分泌到细胞外,剩下部分与细胞膜或基膜上含有肝素或硫酸乙酰肝素的蛋白多糖紧密结合;VEGF189和VEGF206活性相同,与肝素有较高的结合性,几乎完全与细胞和细胞外基质结合,在细胞外液中测不到其溶解游离的形式;VEGF145仍属可溶性分泌蛋白,它不仅可以诱导血管内皮细胞增殖并启动体内血管形成,还可以与角膜内皮细胞产生的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)结合促进内皮细胞的增殖【1、2】

    VEGF只有和高度亲和力的特异性受体结合才能发挥其生物学效应。目前发现有两种受体即fam酪氨酸激酶受体(fam-like tyrosine kinase receptor, ftl-1)和含有激酶插入域的受体(kinase insert domaintaining receptor, KDR)。二者均属III类酪氨酸激酶受体家族,为跨膜受体。KDR和 ftl-1的功能存在明显差异,KDR对VEGF的亲和力大于ftl-1,KDR经VEGF诱导产生酪氨酸自动磷酸化和促有丝分裂活性,引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移,故认为KDR的主要在血管形成过程中起重要调节作用。而VEGF不能诱导ftl-1产生酪氨酸自动磷酸化,所以ftl-1也不直接参加内皮细胞的有丝分裂,VEGF和ftl-1结合后其生物学效应主要为调节血管内皮细胞间以及内皮细胞间于基质之间相互作用,表现为明显的腔化作用和增加血管通透性之作用【3】。研究发现:生长较快的肿瘤其间质血管丰富而纤维结缔组织相对较少;生长缓慢的肿瘤其间质血管相对较少而纤维结缔组织较为丰富。如果没有新生血管供应营养则肿瘤达1-2nm的直径或107个细胞左右将不在增大,因此诱导新生血管生成就成为肿瘤生长、侵袭和转移的前提条件之一【4】

2. VEGF及受体的表达

    正常育龄妇女卵巢VEGF在卵泡和黄体的颗粒细胞和卵泡膜细胞呈周期性表达,而在始基卵泡和闭锁卵泡中则无VEGF的表达,它可促进卵泡周围和黄体内毛细血管生成并影响其通透性,一方面促进卵泡和黄体的发育,另一方面调节卵巢内血流最终使卵巢保持正常分泌功能,这种周期性表达可能受垂体的调控并进而调节卵巢性激素的分泌【5】

VEGF及受体在正常卵巢组织和卵巢肿瘤中的表达

    Fujimoto等【6】研究发现VEGF正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤、交界性肿瘤和卵巢恶性肿瘤中的阳性表达率分别在0-25%、0-26%、15%-44%和33.4%-80.0%,差异有显著性。卵巢恶性肿瘤中VEGF的表达显著高于正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤。提示VEGF在卵巢癌的发生和发展中起关键性作用。刘薇等【7】采用免疫组化法检测了53例卵巢肿瘤患者肿瘤组织和10例正常卵巢组织中VEGF的表达发现卵巢恶性肿瘤中VEGF阳性表达率与组织学分级、淋巴结转移及腹水细胞学检查相关而与临床分期、组织学类型及残留灶的大小无关,提示VEGF反映的是肿瘤组织的增殖状态而非肿瘤体积。Yamamoto等【8】研究也证实卵巢肿瘤中VEGF的表达由恶性肿瘤、交界性肿瘤、良性肿瘤依次下降,有淋巴转移者较无转移者显著增高,但VEGF的表达与恶性肿瘤病理分级和临床分期无关。

VEGF及受体在卵巢血清和腹水中的表达

    李力等【9】采用酶联免疫吸附法(ELISA)对90例健康妇女、25例卵巢良性肿瘤和120例卵巢恶性肿瘤进行血清VEGF含量分析,发现恶性组治疗前血清VEGF含量明显高于良性组和对照组,差异有显著性(P﹤0.05);恶性组治疗后血清VEGF含量明显低于治疗前血清,差异有显著性(P﹤0.05);临床I~II 期、分化程度为高-中分化、腹水﹤500ml者术前血清VEGF含量明显低于III~IV 期、分化程度为低分化、腹水≥500ml者,差异均有显著性(P﹤0.05);有淋巴结转移、大网膜转移、术后残留灶直径﹥2cm患者血清VEGF含量明显高于无淋巴结和大网膜转移、术后残留灶直径≤2cm者差异均有显著性(P﹤0.05)。谭先杰等【10】报道卵巢上皮癌(EOC)、交界性肿瘤(BOT)、卵巢良性肿瘤(BET)、正常人的血清VEGF含量中位数分别为415.0;312.5;170.0;165.0 pg/ml。BOT组较BET组及正常组血清VEGF水平升高,差异有显著性(P﹤0.05);BOT组亦比BET组及正常组升高,差异有显著性(P﹤0.05);卵巢上皮癌G3血清VEGF水平高于G1,G2(P﹤0.05);术前血清VEGF水平高者提示大网膜及淋巴转移的可能性大,术后3年存活者少。血清VEGF水平与卵巢癌的恶性行为有关可以作为判断预后的指标。

    动物实验发现【11】:腹腔内的卵巢恶性肿瘤细胞通过高表达VEGF165,导致单核细胞浸润,微血管通透性增加,进而形成腹水。Kraft等【12】对28例卵巢癌患者腹水中VEGF含量进行定量分析结果癌性腹水中VEGF含量明显高于非癌性腹水者,96%(27/28)的癌性腹水VEGF含量超过676pg/ml,说明VEGF在胸腹腔内有明显局部释放,VEGF在增加血管通透性促进腹水形成的同时有利于癌细胞进入腹腔为种植创造条件,而种植于腹膜表面的癌细胞反过来又刺激腹膜血管增加其通透性产生大量腹水,造成恶性循环。

3.3  诊断、监测、预后

    由于肿瘤组织中分泌的VEGF蛋白增多,并进入血循环使其血清VEGF含量增高,故血清VEGF含量检测有可能成为诊断肿瘤、监测病程和预测预后的方法。文献报道【6、9】:血清VEGF不仅可以作为卵巢癌有价值的诊断指标也是判断预后和转归的独立因素,对卵巢癌的诊断、治疗和监测有着重要的临床意义。Oehler等【13】认为血清VEGF诊断卵巢恶性肿瘤的敏感性特异性较高。国内李力等【9】的实验研究也证明这一观点,结果显示血清VEGF含量诊断卵巢恶性肿瘤的特异性为87%,敏感性为78%,进一步分析结果显示,临床I~II 期和III~IV 期卵巢恶性肿瘤的敏感性分别为65%和85%。曹树军等【14】对卵巢肿瘤的血清VEGF和AFP水平进行动态监测认为组织标本的MVD(微血管计数测定)检测是评估实体肿瘤内血管生成状态的金标准,其优点是直观、敏感,但它无法评估组织内功能性血管生成的潜力。而术前血清VEGF是反映肿瘤增殖状态和临床分期的客观指标,其敏感性、特异性和准确性均在80%以上,说明体液中VEGF含量测定可以弥补MVD的缺陷,能更早、更方便地对肿瘤血管生成进行判断和动态监测有较好的实用性,血清VEGF可以为卵巢恶性肿瘤及分期的诊断指标。动态监测还发现术后若VEGF含量无明显下降或下降后又回升作监测阳性预测预后,判断1年内病情复发或恶化的准确性为96%,持续监测阴性者多无病情复发或恶化,说明血清VEGF含量测定对卵巢恶性肿瘤预后的判断有一定价值,尤其是术后动态监测阳性往往是复发或恶化的反映。

    综上所述:血管内皮生长因子在卵巢癌的发生和发展过程中起着重要作用,深入研究血管内皮生长因子及受体的生物学特性,有助于人们在卵巢癌的诊断治疗和预后判断方面寻找新的途径。尤其是在抑制肿瘤血管生成的抗VEGF抗体、VEGF拮抗剂、反义VEGF血管生成抑制物的使用上渴望取得明显的进展,使其成为卵巢癌治疗的一种有效方法。

参考文献(略)

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发表于:2009-01-15 17:03

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高碧燕的咨询范围: 主要从事妇科肿瘤的临床、科研和教学工作,主要研究方向是宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、宫体癌等妇科恶性肿瘤的手术、放化疗及综合治疗。尤其对宫颈癌根治性手术、以及保留生育功能的广泛根治性宫颈切除术、提高术后生活质量的保留卵巢功能及阴道延长术颇有造诣。 更多>>

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