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高勇 三甲
高勇 副主任医师
中山一院 男科

人造卵巢诞生

人造卵巢-简介    

北京时间2010年9月16日,据国外媒体报道,美国科学家成功在实验室培育出世界第一个人造卵巢,可用于让人类卵子在体外发育成熟。这项突破将对生育研究产生重大影响。科学家表示,人造卵巢可帮助面临化疗或其他治疗的女性保有生育能力。中山大学附属第一医院男科高勇

美国布朗大学和妇婴医院的科学家利用该医院正值生育年龄的患者捐献的细胞培育出人造卵巢。在这些细胞长成蜂巢状之后,人类卵子被植入这个结构的小洞内,几天之后,细胞对卵子进行包膜,以模拟真实的卵巢。科学家面临的一个考验是,这个结构能否拥有与真实卵巢一样的功能,让卵子发育成熟。实验中,科学家能够让卵子从“早期囊状卵泡”阶段步入完全成熟状态。

科学家认为这种结构能够回答有关健康卵巢如何工作的一系列基本问题,同时还可以充当一个测试台,用于研究影响卵子成熟和健康的问题。在未来,人造卵巢还可以用于保持面临癌症治疗的女性生育能力。在接受放疗或者化疗前,医生可以从患者体内提取不成熟的卵子并进行冷冻,而后借助人造卵巢让卵子在患者体外发育成熟。

布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院产科学与妇科学教授桑德拉·卡森表示:“卵巢由3种类型的细胞构成,利用3种细胞系生成一个三维组织结构在历史上还是第一次。这是一次全新的尝试,也是第一次成功利用三维组织工程学手段让卵母细胞在体外发育成熟。”研究成果刊登在《辅助生殖与遗传学杂志》上。

 

人造卵巢-实验研究 

 

【图注】Follicles are isolated and encapsulated within alginate, which maintains the 3D architecture. The follicles begin in an immature state and develop an antral cavity. In a mouse model, oocytes retrieved at the end of culture can be fertilized, and the transfer of embryos can result in live births. A: isolated follicles; B: follicle in alginate at day 0; C: close-up of follicle at day 0; D: follicle after 8 days culture; E: sectioned follicle at end of culture; F: live births from cultured follicles.

  

左侧的老鼠有人类卵巢,右侧为正常的老鼠美国康奈尔大学的科学家们在实验室里,让实验老鼠身上长出了人类的卵巢,而且,这种人造卵巢还能够正常制造人类卵细胞。 

该项研究是一系列相关研究中的一项,旨在发现人类相对于其他哺乳类动物而言,为何具有较高的出生缺陷和流产率的原因。基因学家保拉·柯汉(Paula Cohen)说:“人类卵子对错误特别敏感,但其它动物不是。人类有很高的出生缺陷、流产和幼儿死亡率,真的令人吃惊。” 

由于研究者不能直接对人类进行实验,而实验动物又没有人类的这些问题。因此科学家们必须先在实验动物身上培育出相关的人类器官或组织,这种需求最终导致研究人员培育出了这种长着人类卵巢的老鼠。 

当研究人员将一片从胎儿中获得的人类卵巢组织植入这些老鼠的背部皮肤下时,老鼠正好是在20天大的时候。去年秋天,该实验室首次展示,他们实现了将人类活体细胞植入老鼠体内并继续生长的技术,卵巢在老鼠背上生长了24个星期以上,生产出了类似于成年妇女中发现的人类卵细胞。 

柯汉指出,实验老鼠的背上产出人类的卵细胞不会涉及到人类伦理学的问题。因为, 含有人类基因的“人化鼠”在实验室里很普遍,早就不是什么新鲜事物了。比如,美国北部医学中心的科学家将白血病细胞植入老鼠体内,培育了一种带有人类免疫系统的实验老鼠,以进行白血病治疗的相关研究。在研究人员看来,老鼠就是有毛的试管。 

美国北部医科大学的免疫学与微生物学副教授格罗德·弗尔对具有人类免疫系统的老鼠进行干细胞研究,弗尔说:“康奈尔大学的研究更为有趣的是,他们用正常人体细胞在老鼠身上再生正常组织,得十分讲究,而植入的癌细胞在老鼠体内生长很快。” 

半人半兽的混交试验不是什么新闻,只要不涉及大脑和性,就不会引起大的争论。因此,用胚胎和卵子做实验的科学家受到很多的限制。不过,还是有成果涌现出来。我国科学家2003年将人类DNA植入兔子的卵子里,生产出了胚胎干细胞。英国政府9月5日决定允许科学家生产人兽胚胎。不过,这些卵子、精子或胚胎还是引发了伦理争论。 

现年38岁的柯汉生长在尼日利亚和英国,是一位老鼠基因学家。后来,她来到美国获得博士学位。在康奈尔大学,相关机构只允许老鼠身上的人类卵巢长30周。不过,从老鼠身上长人类卵巢的实验,科学家能看到发生在怀孕前期的一些变化。至今为止,实验室已经证实这种方式是可行的。下一步将继续研究看它会有什么答案。 

雌雄老鼠在实验时都用上了,不过,如果是雌的,就会去除它自己的卵巢,这样,它就不会分泌自己的激素了。获得人类激素的这些老鼠促进人类卵子的成熟,短短时间里完成了一个女性20年才能具备的排卵过程。

 

人造卵巢-临床应用    

人造卵巢“人的卵巢由三种主要的细胞类型组成,这是人类第一次利用三种细胞系生成了一个三维组织结构,”布朗大学Warren Alpert医学院妇产科学教授、妇婴医院生殖内分泌学及不孕症部门负责人Sandra Carson说。

Carson认为人造卵巢为研究者提供了一个良好的实验平台揭示卵巢的功能机制,同时还可检测毒性物质和其他化合物破坏卵子形成和卵巢正常功能的机理。

“在未来的临床应用中人造卵巢还可为接受癌症治疗的妇女保有生育能力,”论文的第一作者、休斯顿不孕不育科Stephan Krotz说:“这些妇女可在接受放疗或化疗前保存冷冻未成熟的卵子,卵子可在体外的人造卵巢中发育成熟。”

制造人造卵巢不仅仅是进行细胞培养,它需要将三种卵巢细胞放置在与身体卵巢相似的三维器材中培养。该论文的共同作者、医学与工程学副教授Jeffrey Morgan发明了一种三维培养皿(3D Petri dishes)用于制造卵巢细胞成分。这种三维培养皿是由可塑琼脂糖胶构成,它能够使细胞形成特殊的形状。

 

人造卵巢-幕后
    

【图注】The hydrogel serves to maintain the architecture of the follicle. In 2D culture, the follicle flattens, and the granulosa and theca cells dissociate and migrate from the oocyte on the polystyrene surface, abolishing communication between follicular cells. In 3D, the follicle maintains its normal architecture, thereby allowing for communication between cells. Green: actin filaments (cytoskeleton). Red: rhodamine-dextran, a soluble factor internalized by cells that reflects differential activity within the cell population. Ooc – oocyte.

 

为了制造人造卵巢,研究人员使卵泡膜细胞(由医院生育年龄(25-46岁)的患者捐赠)呈巢样生长。在卵泡膜细胞生长为巢形后,再将捐赠的卵巢粒层细胞团与人卵母细胞插入蜂巢孔一同培养。两天后卵泡膜细胞包被着粒膜和卵子,就形成了人造卵巢。实验证实人造卵巢可像真正的卵巢一样发挥功能促使卵子从“早期囊状卵泡”发育至成熟。

Carson说她的目标并不是发明一个人造器官,而是希望通过它创造一个平台用于研究卵泡膜细胞和粒层细胞与卵母细胞的相互作用。当她得知Morgan的三维培养皿后,他们开始合作制造卵巢。这是第一次用这种方法制造具有全功能的组织。

为了获取资金资助,Morgan和Carson申请并获得了罗德岛州科学与技术咨询委员会(STAC)的合作研究奖金。STAC一直对具有商业潜力的研究给予资金支助。Morgan最近还找到了罗德岛州当地的一个新兴公司MicroTissues Inc。这个公司将开始出售这个微米级三维组织培养器材。其他资金来自妇婴医院

目前Carson和 Morgan正在继续开展合作利用这个人造器官进行Carson梦想开展的研究。Carson称她并没有去预想将来能获得什么。 

【文首图注】A baboon oocyte surrounded by granulosa cells (cumulus) is cultured in a 3D alginate matrix. Cumulus cells physically interact with the oocyte via projections (red). The cell nuclei are stained blue.
 转自:希波克拉底王的博客,https://www.dxyer.cn/andrologist/

高勇
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