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郜玉峰 三甲
郜玉峰 主任医师
安徽医科大学第一附属医院 感染病科

干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010更新)

    《中华传染病杂志》发布2007年《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》 [1] (《专家建议》)以来,编辑部收到包括来自基层在内各级临床医生的多方面反馈信息,其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识,为科学、合理应用干扰素起了积极指导和帮助作用,并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。为此,《中华传染病杂志》总编翁心华教授和编辑部于2009年10月6日召集全国有关专家在云南腾冲举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素α(干扰素,下同)治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展,复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2,3],对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交到更大范围的专家研讨会审议和修改,最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。安徽医科大学第一附属医院感染病科郜玉峰

    一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题

    1. 对干扰素作用的基本认识

    慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染乙型肝炎病毒后能在短时期内有效清除病毒,基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对乙型肝炎病毒免疫耐受,难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎症坏死和纤维化,甚至最终进展至肝硬化和肝癌。目前对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应、提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物,具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。

    干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史,干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程,积累了丰富的经验。以往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清转换率较高,停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后,减少肝硬化和肝癌发生率,提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足,如设计不够严谨、检测方法不够敏感,病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示,聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清转换率[4]。聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率,接受聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg消失或血清转换[5、6]。另一项欧洲的研究中,266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素α-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示二组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率相同,HBsAg阴转率7%比7%,患者的持久应答率相等[7]。这些研究结果提示,聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高,即有望在相对确定的疗程内达到HBVDNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标,更有望争取实现HBeAg血清转换的“满意”目标,甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物,二种治疗方法具有互补性,如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法可仍然有效。因此,对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者,经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗;无应答者改变治疗方法,如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的疗效。有的患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此,干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法,干扰素是初治患者的优先选择药物。

关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择,见建议1。

2.干扰素应用中的个体化治疗问题

    我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间[8]。抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理、以及干扰素使用的禁忌证等,是指导临床医生合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同,如感染途径、性别年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等,患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同,按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此,在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对于取得更好疗效非常重要,尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比,患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂,根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或疗程的需要不同,更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。

关于干扰素的个体化治疗,见建议2。

3.       治疗对象选择

关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证,已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南明确推荐聚乙二醇干扰素α-2a作为优先选择的药物之一。一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应当优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示,聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时,ALT>5×ULN患者的HBeAg血清转换率达41%、HBV DNA≤9.07 Log10拷贝/ml患者达53%。HBeAg血清转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清转换者达86%、HBV DNA<105拷贝/ml的患者达80%[9]。聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年,HBsAg消失者达8%[10]。HBeAg血清转换、HBsAg消失或血清转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点,是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应当是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。

关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象,见建议3。

4.治疗时机把握

已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎症坏死,血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同,呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高患者免疫反应较强,ALT较低患者免疫反应较弱,ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN,甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如106拷贝/ml以下)、较明显的肝细胞炎症坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高2~10×ULN是干扰素治疗的适合时机,是有效和安全的。换句话说,ALT水平正常或轻度升高(<2×ULN)患者经干扰素治疗的应答率较低;ALT明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强,治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题,也是指南中没有重点涉及到的问题。

关于ALT 1~2×ULN或ALT>10×ULN患者的干扰素治疗问题,见建议4。

5. 基本剂量和疗程及个体化调整

    我国《指南》和国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180μg,每周1次皮下注射,推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者在基本情况、药物反应和耐受性不一定相同,针对不同患者具体情况个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者个体化剂量调整时,主要根据患者对药物的耐受情况,特别是根据全身不良反应或外周血白细胞总数和中性粒细胞计数、血小板计数下降情况短时间下调剂量,或者适当延长注射间隔时间,包括暂停用药,同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复,再回调到常规剂量或从小剂量开始恢复用药。

干扰素治疗应答与治疗时间长短有关,对已发生应答的患者维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素α-2a的推荐疗程是1年,这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示,适当延长治疗时间可提高应答率;对于已发生治疗应答的患者,适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率,减少复发机会;对于部分应答患者,如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下,但HBeAg不消失或不出现抗-HBe血清转换的患者,延长疗程有助于提高HBeAg血清转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者,经过继续观察治疗后仍无应答,可在未完成1年基本疗程时,改变治疗方案,如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时,应当全面综合评价,包括治疗时间是否够、是否曾做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。

关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程的个体化调整,见建议5。

6. 治疗过程中的监测、随访和处理

慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题,有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同,在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况,值得引起关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时、正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。

在实施干扰素治疗之前,应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估,要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应当进行包括不良反应和疗效指标的监测,治疗初期以监测不良反应为主,治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间,最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA或HBeAg定量或半定量检测,应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察,基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高,应当正确认识,要结合HBV DNA水平的变化来分析,要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯“降酶”治疗,以免影响观察疗效。一般来说,发生应答的患者最先出现HBV DNA下降,同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标,应当密切监测,明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同,早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月,甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应当在继续治疗的过程中更加密切观察,关注HBV DNA的动态变化,关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降,继续治疗时又再次上升1个Log以上,应及时复查,排除检测误差者可能提示治疗失败,应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者,应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。

关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理,见建议6。

7. 疗效预测指标及时间节点

    目前已经公认,慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗,但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此,在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的疗效至关重要,是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展,为临床提供了许多有益的可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物,预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3~6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明,治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用,预测时间节点以治疗后6个月较适合,但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系,引起关注。但总体上来说,慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的预测准确性高,特别是对于持续应答率的阳性预测率不够高;在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早,在进行疗效预测时应当重视HBeAg或HBsAg定量或半定量变化,并结合其他指标进行综合判断。

关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测,见建议7。

8.HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题

抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道,聚乙二醇干扰素α-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周,同时连续检测HBeAg滴度(Paul Ehrlich Institute Units [PEIU]/ml),结果显示12周或24周的HBeAg滴度变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清转换发生率[11]。HBeAg滴度持续下降患者的持续HBeAg血清转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg滴度如仍≥100PEIU/ml,持续HBeAg血清转换率仅4%,24周阴性预测值为96%,超过了同期HBV DNA水平大于9 log10的阴性预测值(86%)。治疗24周时患者的HBeAg滴度≤10 PEIU/ml,有52%可获得持续HBeAg血清转换。2009年EASL年会报道的另一项研究结果提示,聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中,HBsAg定量变化也和治疗结束后的持续HBeAg血清转换率及HBsAg消失发生率有关[12]。治疗24周时HBsAg£1500IU/ml的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清转换率51%,HBsAg消失率12%。

HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为,HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值,尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定,但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验中观察了血清HBsAg定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素α-2a治疗48例HBeAg阴性患者,仅在持续病毒学应答(SVR)患者中见到有HBsAg定量下降[13]。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降0.8±0.5、1.5±0.6、2.1±1.2 log10 IU/mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0.5和1 log10IU/mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率90%、阳性预测率89%,24周阴性预测率97%、阳性预测率92%。另一项对386例HBeAg阴性患者研究中[14],于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清HBsAg定量。聚乙二醇干扰素α-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降,治疗结束时分别下降0.71和0.67 log10 IU/mL,此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV DNA小于400拷贝/ml有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU/ml或治疗期间HBsAg定量下降大于1 log10 IU/ml,与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBV DNA水平不是预测持续应答的指标。

以上研究结果提示,根据不同患者在治疗过程中的HBeAg滴度或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况,并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来达到提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg滴度或HBsAg水平变化来调整治疗方案或疗程见建议8。

9. 根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题

根据治疗应答指导治疗(RGT)是当前备受关注的热点话题,是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比,在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出,对于获得完全早期病毒学应答(complete EVR)的患者治疗48周,获得部分早期病毒学应答(partial EVR)的患者延长治疗至72周,无早期病毒学应答(no EVR)的患者停药,改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答,并根据早期治疗应答调整治疗方案实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整的治疗方法可联合用药治疗。

干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为二者联合应当具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用,但并没有在临床研究中得到广泛证实,也没有研究证实二者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因,其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示,聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周,治疗结束时的HBeAg血清转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此,当干扰素治疗一段时间,如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答,在考虑调整治疗方案时联合核苷(酸)类似物就成为首先考虑的选择。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究,如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者,未证实能提高持续应答率;聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究;聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示,可能降低肝细胞内cccDNA水平,提高HBsAg消失率,对实现较高治疗目标带来希望。因此,根据RGT的原则,当干扰素治疗12周至24周,仍未获得病毒学应答或血清学指标应答,可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。

关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗,见建议9。

10. 主要不良反应及认识、预防和处理

干扰素的不良反应较常见,发生率较高。有的患者不良反应较严重,是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医生和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理,我国《指南》中有明确阐述,对临床有重要的指导和参考作用。临床医生在实践中中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血象改变。关于流感样症状,诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应,医生和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期,持续时间较短,可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理,很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少现象,临床医生则更多关注和担忧,是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种外周血象改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关,应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或血小板的下降幅度和速度,对于血小板下降速度较快的患者应当关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍,并及时妥善处理。

有些不良反应尽管发生率并不高,但可能引起较严重后果,应密切关注,谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等,有关处理原则,我国《指南》中有明确阐述,临床医生应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施,对于意外发生、又不愿终止妊娠的患者,妊娠期间应当停用干扰素,可改用拉米夫定继续抗病毒治疗[15]

关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,见建议10。

二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议

《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医生防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范,《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则,是对《指南》的细化和补充,目的是为了提高临床医生的可操作性。具体建议如下:

建议1:对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应当首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗,对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。

建议2:在使用干扰素治疗时应当实施个体化治疗方案,根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等,在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程,必要时可根据患者早期应答考虑是否改变治疗方案。

建议3:在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重)等,应优先推荐干扰素治疗,对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。

建议4:关于ALT 1-2×ULN或ALT>10×ULN患者考虑干扰素治疗时,建议:⑴对于反复出现轻度ALT水平升高(1-2×ULN)或ALT正常的患者,如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变,建议肝活检。对G2或以上患者,建议实施抗病毒治疗(包括干扰素);⑵对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化,同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降,或已下降到10倍正常值上限以下,不伴有明显胆红素升高则可启动干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始;⑶对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时,应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化,必要时可考虑调整治疗方案。

建议5:关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程及个体化调整, 建议:⑴治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L,应当下调剂量至135μg继续治疗,并加强监测;如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L,应当暂停使用1次,1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或血小板计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF),或重组血小板生成因子等对症治疗。⑵对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者,至少维持巩固治疗6个月,必要时可适当延长疗程;对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应当继续治疗,直至达到完全应答,并至少维持巩固治疗6个月。⑶对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降,且配合良好的患者,可以继续观察治疗1-3个月,再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。

建议6:关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理,建议:⑴治疗前作重要指标的基线水平测定,包括HBV DNA定量、HBeAg/HBsAg定量或半定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规等,应当进行肝脏超声或CT检查,检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)等指标。⑵开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理)。指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间,直至每月监测1次。⑶治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和HBV DNA,明显下降后或复常后可延长监测间隔时间,直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg/抗-HBe的定量或半定量变化,必要时还可检测HBsAg/抗HBs的定量变化。⑶对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。

建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,建议:⑴不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。⑵在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时,观察时间不宜过短,应当在6个月甚至更长治疗时间后。⑶可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化,结合HBV DNA变化,进行综合判断。

建议8:聚乙二醇干扰素治疗中,⑴HBeAg阳性患者24周时,如HBeAg滴度下降至≤10PEIU/ml,继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清转换,但H BeAg滴度仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg滴度下降至10- 100 PEIU/ml,可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg滴度≥100 PEIU/ml,且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。⑵HBeAg阳性患者治疗24周时,如HBsAg定量下降至≤1500 IU/ml,继续治疗至48周。对其中治疗48周仍未发生HBeAg血清转换的患者看继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500- 20000 IU/ml,可继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU/ml,且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。⑶HBeAg阴性患者治疗24周时,如HBsAg定量下降>1 log10 IU/ml,继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10 IU/ml、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如治疗24周患者HBsAg滴度下降<1 log10 IU/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。

建议9:关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如HBeAg滴度≥100 PEIU/ml或HBsAg定量≥20000 IU/ml,且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml,建议联合核苷(酸)类似物治疗。HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如HBsAg定量下降≤1 log10 IU/mll,建议联合核苷(酸)类似物治疗。经联合治疗24周后,根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化,决定是继续联合治疗,还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下,且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失,则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周;如果HBV DNA下降至检测水平以下,但HBeAg或HBsAg水平下降不明显,则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。

建议10:关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,⑴应密切监测外周血象变化,对明显异常患者按建议5.⑴中的方法处理。⑵要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者,可适当对症处理;对症状明显患者应会同精神科医生共同诊治;对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。⑶应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH异常患者应查明原因,及时处理。一般来说,对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应会同相关专科医生共同诊治,必要时可停止干扰素治疗。

 

参加研讨会和审稿专家(按姓氏笔画为序):

 

 

 

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郜玉峰
郜玉峰 主任医师
安徽医科大学第一附属医院 感染病科
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