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原创 《恶性胶质瘤化疗的过去、现在及未来》节选 (转载)

曹依群 主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经外科
2018-01-17 140人已读
曹依群 主任医师
复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院神经外科复旦大学附属肿瘤医院神经外科曹依群

复旦大学附属肿瘤医院脊柱肿瘤诊治中心

手术团队:曹依群,郝斌


第一部分:恶性胶质瘤化疗的过去复旦大学附属肿瘤医院神经外科郝斌

烷化剂类抗肿瘤药物在胶质瘤治疗中一直扮演着重要角色。早在1960年就开始把氮芥用于中枢神经系统恶性肿瘤,但在90年代末以氮芥为主的化疗方案中,胶质母细胞瘤的反应率也仅为4.3%,效果并不令人满意。

另一大类烷化剂类药物——亚硝基脲类药物,是从70年代末开始用于恶性胶质瘤化疗试验性治疗的,这类药物从80年代到90年代早期都在恶性胶质瘤化疗方案中占有统治地位。这类药物凭借其较高的脂溶性和非离子性能够很好的透过血脑屏障。其作用机理包括DNA烷基化、DNA交联和DNA氨甲酰化。其中卡莫司汀(BCNU)曾被视为恶性胶质瘤化疗的“基准”药物广泛用于临床,同类的CCNUPCNUACNU也在临床试验中频繁出现,但没有证据表明后三者比前者更加有效。这类药物的缺点包括骨髓抑制、恶心呕吐以及肝、肾毒性,之后还发现BCNU会带来肺部纤维化等的严重远期副作用。值得注意的是,单剂使用亚硝基脲类药物对于绝大多数恶性肿瘤来说意义不大,几乎所有研究都提示亚硝基脲类药物应与放疗及其他药物相联合,才能达到更好的治疗效果。其他用于恶性胶质瘤的烷化剂还包括丙卡巴肼(ProcarbazinePCB),没有证据表明它比BCNU有更大的优越性,但由于它与亚硝基脲类烷化剂不存在交叉耐药,所以被用于与亚硝基脲类烷化剂及其他细胞毒性药物联合用药。

早在20世纪60年代,植物生物碱类药物开始被临床试验采用,主要包括长春新碱(VCR)和替尼泊苷(VM-26)。VCRVM-26主要与亚硝基脲类药物联合用药发挥作用。此类临床试验贯穿整个7080年代,药物反应率从25%~72%不等。VCR的副作用包括外周神经疾病和肠梗阻,但它不会造成骨髓抑制,这也是它经常与亚硝基脲类药物联合用药的原因。在1983年的研究显示,对胶质母细胞瘤应用VCRACNU联合化疗的三年生存率为12.3%90年代初期欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)的大规模临床试验显示,无论是单用亚硝基脲烷化剂CCNU,还是联合应用VM-26CCNU都无法显著延长患者的生存时间和复发时间。

早期用于恶性胶质瘤化疗的抗代谢类药物包括替加氟、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)和甲氨蝶呤(MTX)。对照研究显示ACNU组中有34.2%的患者的肿瘤体积减小超过了50%ACNU+替加氟组则为41.2%,两者没有显著差异,此研究表明替加氟并不能显著增加ACNU的化疗作用。早期5-FU仅用于与亚硝基脲类烷化剂联合用药。研究显示,与单独使用BCNU相比,BCNU5-FU联合用药并不能提高恶性胶质瘤的生存率。Ara-C在恶性胶质瘤的临床治疗中多与顺铂联用,有研究提示初治的胶质母细胞瘤的反应率较高。MTX在治疗胶质瘤的最大问题是它的血脑屏障通过率较低,最近有研究利用MTX加载聚醚树枝状共聚酯用于术中治疗脑胶质瘤的报道,它在通过血脑屏障、预防MTX耐药方面起到了一定作用,是治疗恶性胶质瘤的潜在辅助方法。

用于胶质瘤化疗的抗生素类药物包括博来霉素、链脲霉素和阿霉素。前两者对于恶性胶质瘤药效的研究主要停留在动物水平,临床试验数据较为有限。后者的临床研究始于70年代,但没有足够临床试验能够证明其明确疗效。

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曹依群 主任医师

复旦大学附属肿瘤医院 神经外科

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