加强围生儿脑损伤研究 降低脑瘫发生率

加强围生儿脑损伤研究降低脑瘫发生率
陈敦金
关键词: 脑瘫; 胎儿生长受限; 子宫内环境; 早产; 缺氧; 缺血
Keywords: cerebral palsy; fetal growth restriction; intrauterine environment; premature birth; hypoxia; ischemia
中图分类号: R714. 7 文献标志码: C
脑瘫( cerebral palsy，CP) 是指在孕期至出生后 1 个月
内新生儿大脑发生病变而引起的以非进展性中枢性运动障
碍和姿势异常为主要表现的脑损伤综合征，可伴有智力低
下、语言障碍、癫痫等并发症。脑瘫虽不是由产科医师诊断
的疾病，但脑瘫发生原因与围产期因素密切相关
［1-3］。不同国家脑瘫患病率流行病学调查结果不尽相同，相差也较
大。国际卫生组织报道为 10/万至 50/万，我国流行病学调
查其患病率为 12/万至 27/万。我国现有脑瘫患儿 400 万
至500 万，致残率为42% ～45%。由于中国人口基数较大，
每年出生人口数量 1700 万至 2000 万，据推测，每年新增脑
瘫患儿 34 万，脑瘫致残已成为新的临床、公共卫生和社会
问题［4-5］。在导致脑瘫众多病因中，主要有产前因素、产时
因素以及新生儿因素。近年来有学者根据神经细胞生长与
发育始终贯穿围生儿脑损伤修复与发育的过程，认为应把
脑瘫病因学研究转入胚胎发育生物学领域，强调重视孕妇
相关环境、遗传因素及相关疾病等多种因素的探讨
［6］。所以，产科医师应进一步积极开展脑损伤及脑瘫的产科基础
及临床研究，对降低脑瘫的发生率，提高我国人口素质具有
重要意义。
1 重视产前脑损伤及脑瘫高发因素
由于对脑的正常发育及围生儿脑损伤修复机制或代偿
能力至今尚未十分明确，加上生物、社会和环境因素的相互
影响，致使脑瘫的病因诊断非常困难。持续积极寻找围产
期脑瘫可疑致病危险因素，可为进一步探讨脑瘫病因及预
防脑瘫提供科学理论依据。迄今为止，我们所能查找到的
有关脑瘫病因学研究大部分局限于临床病例分析，而利用
以人群为基础的病例对照研究较少。国内有学者于 1997
年 5 月至 1998 年 12 月在中国江苏等 6 个省( 自治区) 对
1 ～ 6岁小儿脑性瘫痪进行了以人群为基础的 1∶ 2 病例对照
研究。共调查儿童1 047 327名，发现脑瘫病例共 2009 例。
对 1968 例脑瘫及其对照者的危险因素研究表明，脑瘫的危
险因素主要包括 28 个，其中分娩前期 15 个，分娩过程 5
个，新生儿期 8 个。新生儿期危险因素包括缺氧缺血性脑
病 ( OR =26. 4; 95% CI 4. 6，152. 2 ) 、高 胆 红 素 脑 病
( OR =14. 2; 95% CI 5. 3，38. 2) 、新 生 儿 脑 膜 炎 ( OR =
267. 6; 95% CI 21. 2，3372) 和颅内出血( OR = 133. 1; 95% CI
25. 4，697. 7) 等与脑瘫关联最强，分娩过程因素其次，分娩
前因素最弱。分娩前因素包括父母是近亲( OR =3. 1; 95%
CI 1. 4，6. 8) 、亲属中有智力低下者( OR = 5. 4; 95% CI 3. 1，
9. 4) 、胎儿宫内发育迟缓( OR = 6. 6; 95% CI 2. 5，16. 7) 、出
生体重轻( OR =5. 3; 95% CI 3. 2，8. 9) 、出生孕周小( OR =
7. 6; 95% CI 4. 2，13. 7) 、母孕期服用药品( OR = 7. 9; 95% CI
2. 6，23. 2)［7］。2002 年周雪娟等
［4］采用相同的研究方法对
浙江地区脑瘫患者进行流行病研究，发现父亲生育年龄、母
亲月经周期不规则、母亲孕期营养差、孕期接触有害物质、
低出生体重、围产期保健次数与脑瘫相关。上述研究结果
与目前大多资料显示的 70% ～ 80% 的脑瘫与产前孕妇子
宫内环境变化等因素有关结论相近［8-9］。近期国内陈敦金
研究小组发现，围生期孕鼠长时间、低剂量持续性有机化合
物 BDE-209 暴露，可以影响子代鼠学习与记忆能力，其影
响机制与导致仔鼠海马神经细胞生长与发育有关［10］。而
备受关注的宫内感染( 绒毛膜羊膜炎) 导致胎儿先天性感
染已确定为脑瘫的高危因素，并已引起许多学者的关注。
有学者通过给孕兔注射一定剂量的大肠埃希菌引起宫内感
染，发现幼兔有脑损伤，其损伤机制与导致子代脑白质损害
有关［11］。为进一步论证宫内感染与脑瘫关系，有作者对脑
瘫与绒毛膜羊膜炎关系进行 Meta 分析，结果发现有临床症
状绒毛膜羊膜炎与脑瘫和囊性脑室周围白质软化密切相
关，而组织学绒毛膜羊膜炎与囊性脑室周围白质软化的关
系更密切［12］。以上研究结果表明，孕期长期有机化合物暴
露、胎儿感染可能是脑瘫形成十分重要的病因。其实，人类
以往早已有研究提示: 围产期常见的巨细胞包涵体病毒
( CMV) 感染，常伴有脑瘫、癫痫、弱智等中枢神经后遗症，
围产期大部分弓形虫( TOX) 感染的新生儿出生时无症状，
感染数月到数年后才出现神经系统异常。在癫痫、脑瘫、神
经性耳聋患儿中，TOX IgG 检出率显著增高［13］。这些研究
结果提示，产前多种因素可导致围生儿脑瘫，避免高危因素
有望降低脑瘫的发生率。
2 重视产时脑瘫高发因素
2. 1 早产与低出生体重 早产是指﹤ 37 周分娩。国内外
大量流行病学调查显示，早产和低出生体重是脑瘫发生的
高危因素。随着围产医学发展，孕产妇保健意识提高，早产
儿和低出生体重儿成活率提高，对早产儿预后随访发现脑
瘫的发生率也明显增高［14］。在早产儿中胎龄越小，体重越
低脑瘫发生的风险越高，且与医疗干预效果相关。流行病
学统计显示，在不同的国家及地区，脑瘫发病率在胎龄 ＜28
周的婴儿中为 0. 127% ～ 1. 68%，28 ～ 31 周为 4%，32 ～ 36
周为 0. 7%，36 ～37 周为 0. 1%。当孕周相同，出生体重是
发生脑瘫的重要因素。当出生体重 ＜ 1500g 时，脑瘫发生
风险是正常出生体重儿20 ～40 倍，出生体重 ＜2500g 时，发
生风险是正常出生体重儿的 10 ～ 20 倍。这可能与胎儿脑
组织发育不成熟，易受各种因素作用，使脑组织进一步受损
伤有关［15］。对早产儿发生脑瘫的高危因素进一步分析，早
产儿发生脑瘫因素还与早产儿易患心肺疾患、败血症、孕妇
营养不良及早产合并感染等有关。其可能机制为: ( 1) 导
致早产因素可导致子宫内缺血而引起早产及脑白质损伤。
( 2) 未成熟的胎儿对产时、产后脑缺血更敏感。( 3) 脑瘫是
整个产前、产时、产后诸多不利因素连续作用过程的结局，
而在该过程中大脑对缺血特别敏感。由于围产期感染是导
致早产的重要因素，Dammann 等［16］推测早产儿脑瘫与维持
期感染有关，该过程中炎性细胞因子引起早期宫缩和胎儿
脑白质损伤，导致早产或胎膜早破和痉挛性双下肢瘫。为
降低早产儿脑瘫发生率，产科医师应从防治早产着手。以
往采用硫酸镁预防早产已被产科医师所认识，近年来采用
大剂量硫酸镁预防早产儿脑瘫的发生也已渐渐为人们所关
注，并开始在临床上采用。于 24 ～34+ 6周对有早产风险孕
妇联合采用硫酸镁和单个疗程产前糖皮质激素能够预防早
产儿呼吸窘迫综合征和脑损伤已成为产儿科医师共识［17］。
由于孕妇使用硫酸镁预防新生儿脑瘫时可导致新生儿肌张
力减退，1 min 及 5 min Apgar 评分减低，故有专家建议应进
一步评价硫酸镁预防早产儿脑瘫的利弊［18］。
2. 2 胎儿窘迫与新生儿窒息 脑瘫是一群复杂的神经学
症状、体征，其病因繁多。有学者认为脑瘫继发于胎盘血流
阻断的缺氧缺血性损害很少见，但近期研究结果证实，产时
缺氧引起脑损伤的病理类型与缺氧事件的性质和持续时间
有关。研究表明，正常体重出生的新生儿 5 min Apgar 评分
＜ 3 时，脑瘫发生率为 5% ; 10 min Apgar 评分 ＜ 3 时，脑瘫
发生率为 17%; 而 20min Apgar 评分 ＜ 3 时，高达 57%［19］。
多数学者认为，Apgar 评分主观因素较多，其评分高低与新
生儿脑瘫不呈线性关系。只有较长时间( ≥10 min) Apgar
评分低或伴新生儿脑病和惊厥，才是脑瘫的高危因素，但仍
需要满足以下 2 部分的条件。第一部分的 4 个条件是产时
缺氧事件能被考虑作为脑瘫原因所需的必备条件，任何一
条不符合都强烈提示产时缺氧不是脑瘫原因的证据。第二
部分提出一组共同提示产时发生事件的 5 个标准，除第 1
条外，都与急性产时缺氧事件相关性不强。第一部分: 基本
标准( 必须符合 4 项) : ( 1) 分娩时胎儿脐动脉血有代谢性
酸中毒的证据［pH ＜7 和碱剩余( BE) ＞ 12 mmol/L］。( 2)
34 周及以上胎龄新生儿出现早发型中度或重度新生儿脑
病。( 3) 痉挛性四肢瘫或运动障碍性脑瘫。( 4) 排除其他
可识别的病因，如创伤、凝血功能紊乱、感染或遗传性疾病。
第二部分: 综合提示宫内缺氧发生时间的标准( 临近生产
和分娩 0 ～48 h 内) : ( 1) 分娩前或分娩期间存在发生缺氧
事件的先兆。( 2) 出现突然的和持续的胎儿心动过缓或存
在持续性、晚期减速或变异减速伴胎儿心率变异消失，当监
护图形先前是正常的时候，这一情况通常发生于缺氧事件
之后。( 3) 5 min 以上 Apgar 评分为0 ～3 分。( 4) 分娩72 h
内出现多系统损伤。( 5) 早期的影像学检查可以证实急性
非局灶性脑损伤［20］。由围产期窒息造成的脑瘫占 8% ～
10% ，其机制可能为: ( 1) 缺血、缺氧后线粒体 ATP 能量产
生不足，Ca2 +泵活性减低，调节细胞内外 Ca2 +浓度平衡的
转动机制失控，使细胞内 Ca2 +浓度急剧上升，导致神经元
的死亡。( 2) 兴奋性氨基酸的神经毒作用: 脑缺血缺氧后
有大量的兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸、丙氨酸等逸
出，这些兴奋性氨基酸与其特异受体结合后启动钙、钠通
道，促使 Ca
2 +、Na+内流，K+外流，导致细胞内钙超载，脑细
胞内水肿和续发性神经毒性作用。( 3) 乳酸酸中毒，使细
胞内外发生 Na+-H+交换，加速细胞水肿、坏死。
3 重视产后脑瘫高发因素
导致产后新生儿脑瘫因素多为新生儿疾病，常见包括:
( 1) 心血管及呼吸功能障碍可致新生儿脑缺血、缺氧，如动
脉导管未闭、低血压、气胸、支气管肺发育不良、呼吸窘迫综
合征等。( 2) 高胆红素血症，如新生儿溶血症造成核黄疸，
严重低血糖或血糖代谢障碍导致脑细胞能量产生不足而变
性坏死。( 3) 失血、感染等原因引起的新生儿休克。( 4)
颅脑损伤及癫痫抽搐，影响脑组织供血、供氧。而部分新生
儿疾病为围产期胎儿疾病延续，所以对脑瘫高危因素及病
因研究，有助于早期发现脑瘫的高危病例，以便定期随访及
早期有效干预，最大程度减少脑瘫发生和残疾程度，提高患
儿生存质量。
4 导致脑瘫其他因素
围产医学虽已取得较为长足的发展，但由于脑瘫不是
一个病症，是指一组临床症状综合征，病因繁多，病因判断
仍然十分困难。近年来，除关注由产前母体与胎儿疾病、产
时窒息以及产后新生儿疾病所导致脑瘫因素外，遗传因素
所致脑瘫越来越引起重视。一些脑瘫患儿可有家族遗传病
史，在同辈或上辈的母系及父系家族中有脑瘫、智力障碍或
先天畸形等，近亲结婚出生的幼儿中脑瘫发生率增高。为
更加明确脑瘫患儿病因，2006 年美国神经病学会建议，标
准的脑瘫诊断流程应该包括下列内容: ( 1) 仔细询问病史
和体格检查: 脑瘫儿童的家族史特点包括: 血栓形成、血管
意外、精神发育迟滞、残疾、癫痫发作、神经运动障碍、肿瘤、
神经紊乱、关节挛缩或四肢强直、先天异常、不孕症、复发性
流产或死产、成人型神经退行性疾病。( 2) 神经影像学检
查: 首先应对所有脑瘫儿童的大脑行 MRI 扫描。脑瘫患者
中 MRI 总体异常率为 70% ～ 90%。准确的神经影像学发
现能帮助临床医生快速明确主要诊断类别的方向，包括遗
传、代谢、血栓形成或缺氧缺血性脑病。( 3) 遗传和代谢检
验: 如果通过第 1 步和第 2 步检查后未发现明确的原因，应
考虑有针对性的遗传诊断，包括 MeCP2 的基因测序、15 号
染色体的甲基化检测、基因组杂交比较染色体和基因序列
( 如合并智障) ，ARX 技术基因测试［如智力低下和( 或) 尤
其是婴儿痉挛症发作］，如果有明显的色素异常甚至需考
虑皮肤活检染色体检查。( 4) 血栓形成倾向的检测: 包括
凝血因子 VLeiden 基因、MTHFR 基因、凝血酶原Ⅱ基因以
及血清同型半胱氨酸基因检测。如果神经影像学提示存在
血栓事件，务必考虑上述基因检查。这样的检查应针对所
有脑瘫患者，且往往需要有父母的检测以便明确病因和估
算复发风险。( 5) 先进的代谢疾病和基因检测: 包括亚硫
酸盐试纸条、血浆肌酸和胍乙酸水平、尿和血清尿酸水平、
Bratton-Marshall 筛查以及 L1CAM 基因检测［21］。以上诊断
流程强调了病因学诊断。有关脑瘫与染色体、基因异常之
间关系早已引起人们关注
［22］。虽然脑瘫诊断并非由产科医师作出，但脑瘫的发生仍
与围产医学密切相关。所以，从事围产医学的工作者应共
同努力，开展相关基础及临床研究，一同为降低脑瘫发生率
努力，为创造美好明天做出贡献。
参 考 文 献
［1］ Johnson J，Anderson B，Pass RF． Prevention of maternal and
congenital cytomegalovirus infection［J］． Clin Obstet Gynecol，
2012，55( 2) : 521-530.
［2］ 王珂，侯梅，孙殿荣，等． 脑瘫高危因素与出生胎龄的关系
［J］． 中国康复理论与实践，2010，16( 7) : 617-618.
［3］ Lai MC，Yang SN． Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy
［J］． J Biomed Biotechnol，2011，13: 609-613.
［4］ 周雪娟，赵正言，水泉祥，等． 小儿脑瘫危险因素的 1∶ 2 配比
病例对照研究［J］． 浙江大学学报( 医学版) ，2002，31( 2) :
108-110.
［5］ 周雪娟，赵正言，水泉祥，等． 89 例脑瘫临床分型及高危因素
的对照研究［J］． 临床儿科杂志，2003，21( 1) : 38-41.
［6］ O＇Callaghan ME，Maclennan AH，Gibson CS，et al． Fetal and
maternal candidate single nucleotide polymorphism associations
with cerebral palsy: a case-control study［J］． Pediatrics，2012，
129( 2) : e414-423.
［7］ 李松，林庆，刘建蒙，等． 中国 6 省及自治区小儿脑性瘫痪危
险因素的研究［J］． 北京大学学报( 医学版) ，2002，34( 3) :
193-196.
［8］ Phelan JP，Korst LM，Martin GI． Application of criteria devel-
oped by the Task Force on Neonatal Encephalopathy and Cere-
bral Palsy to acutely asphyxiated neonates［J］． Obstet Gynecol，
2011，118( 4) : 824-830.
［9］ O＇Callaghan ME，MacLennan AH，Gibson CS，et al． Epidemio-
logic associations with cerebral palsy［J］． Obstet Gynecol，2011，
118( 3) : 576-582.
［10］ Chen J，Liufu C，Sun W，et al． Assessment of the neurotoxic
mechanisms of decabrominated diphenyl ether ( PBDE-209) in
primary cultured neonatal rat hippocampal neurons includes al-
terations in second messenger signaling and oxidative stress［J］．
Toxicol Lett，2010，192( 3) : 431-439.
［11］ Gibson CS，Maclenman AH，Gold water PN，et a1． Antental cau-
ses of cerebral paIsy: associations between inherited thronr bo-
philias，viral and bacterial infection． and inherited susceptibility
to infection［J］． Obstet Ggnecol surv，2003，58: 209-220．
［12］ Wu YW，Colford JM Jr． Chorioamnionitis as a risk factor for
cerebral palsy: a meta-analysis［J］． JAMA，2000，284: 1417-
1424.
［13］ Johnson J，Anderson B，Pass RF． Prevention of maternal and
congenital cytomegalovirus infection［J］． Clin Obstet Gynecol，
2012，55( 2) : 521-530.
［14］ Larroque B，Ancel PY，Marret S，et al． Neurodevelopmental
disabilities and special care of 5-year-old children born before
33 weeks of gestation ( the EPIPAGE study) : a longitudinal co-
hort study［J］． Lancet，2008，371( 9615) : 813-820.
［15］ Takahashi R，Yamada M，Takahashi T，et al． Risk factors for
cerebral palsy in preterm infants［J］． Early Hum Dev，2005，
81: 545-553.
［16］ Dammann O，Leviton A． Inflammatory brain damage in preterm
newborns-dry numbers，wet lab，and causal inferences［J］．
Early Hum Dev，2004，79( 1) : 1-15.
［17］ Magee L，Sawchuck D，Synnes A，et al． SOGC Clinical Prac-
tice Guideline． Magnesium sulphate for fetal neuroprotection
［J］． J Obstet Gynaecol Can，2011，33( 5) : 516-529.
［18］ Abbassi-Ghanavati M，Alexander JM，McIntire DD，et al． Neo-
natal effects of magnesium sulfate given to the mother［J］． Am J
Perinatol，2012，PMID: 22773290.
［19］ Ehrenstein V． Association of Apgar scores with death and neu-
rologic disability［J］． Clin Epidemiol，2009，( 1) : 45-53.
［20］ Perlman JM． Intrapartum asphyxia and cerebral palsy: is there
a link? ［J］． Clin Perinatal，2006，33: 335-353.
［21］ Raju TN，Nelson KB，Ferriero D，et al． Ischemic perinatal
stroke: summary of a workshop sponsored by the National Insti-
tute of Child Health and Human Development and the National
Institute of Neurological Disorders and Stroke［J］． Pediatrics，
2007，120( 3) : 609-616.
［22］ Lv Y，Cao LH，Pang H，et al． Combined genetic and imaging
diagnosis for two large Chinese families affected with Pelizaeus-
Merzbacher disease［J］． Genet Mol Res，2012，11 ( 3 ) : 2035-
2044.