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医学科普

子宫颈上皮内瘤变治疗过度与不足得失分析

发表者:宮喜双 1833人已读


钱德英
作者单位:广东省医学科学院广东省人民医院妇产科,广东
广州510080
电子邮箱: doctorqian1307@ gmai.l com
摘要:子宫颈上皮内瘤变是子宫颈癌的癌前病变,合理干预子宫颈上皮内瘤变是防治子宫颈癌的主
要措施之一。文章就子宫颈上皮内瘤变干预过程出现的治疗过度与不足的原因和结果加以剖析,安阳市妇幼保健院妇产科宮喜双
以期待有效阻断病变发展。
关键词:子宫颈上皮内瘤变;治疗过度;治疗不足
中图分类号:R711. 74  文献标志码:C
Abstract:Cervical intraepithelialneoplasia (CIN) isprecancerous cervical lesion. Reasonable interven-tion is one of primary measures for prevention andtreatmentofcervical cancer. In this paper, we inves-tigated overtreatment and undertreatment of CIN inorder to effectively block progression ofCIN.
Keywords:cervical intraepithelial neoplasia; over-
treatment; undertreatment
  随着子宫颈癌早期筛查技术的广泛应用,子宫颈癌前
病变———子宫颈上皮内瘤变得以被早期检出,合理干预子
宫颈上皮内瘤变可以有效阻断子宫颈癌的发生和发展。虽
然我国目前仍缺乏准确的子宫颈上皮内瘤变的发病率数
据,但在开展子宫颈癌早期筛查的地区都显示子宫颈上皮
内瘤变病患者明显增多的趋势,有效合理的干预应该引起
重视。
1 子宫颈上皮内瘤变的处理原则
子宫颈上皮内瘤变( cervical intraepithelial neoplasia,
CIN)为一组织学诊断术语,其按病变细胞涉及上皮层次分
为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。子宫颈鳞状上皮内病变(squamous intra-
epithelial lesion, SIL)为细胞学TBS分类诊断术语,按细胞
的异型性改变分为低度鳞状上皮内病变和高度鳞状上皮内
病变, CINⅠ和人乳头瘤病毒(HPV)感染归类到低度鳞状
上皮内病变( low-grade squamous intraepithelial lesion,
LSIL),其主要表现为病毒增殖感染,细胞在形态学上表现
为胞核增大、不规则,核周胞浆出现空晕的HPV感染表现,
病毒检测兼有低危型和高危型HPV感染。CINⅡ和CINⅢ
归为高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithe-
lial lesion, HSIL),其以细胞核异常并以细胞增殖为主要特
征,常为感染特定的HPV型别,具有较高的向浸润癌进展
的倾向性。未经治疗的HSIL具有发展成宫颈浸润癌的高
度潜力,对于这类病人应该积极治疗。
因为低度和高度鳞状上皮内病变的病毒学感染及其临
床预后有较明显的差异,在组织形态学上HPV感染与CIN
Ⅰ、CINⅡ与CINⅢ之间判断重复性低容易受主观因素影
响,难以严格划分。目前不少的病理学家已经在组织学中
也用高度和低度鳞状上皮内病变作为诊断用语,主要是认
为CIN包括了两个风险度有明显差别的病变。CINⅠ反映
HPV感染,大部分将表现为病变自然消退和逆转,主要以
随访监测为主。CINⅡ和CINⅢ则是真正的癌前病变,应积
极干预处理。使用高度和低度鳞状上皮内病变描述对病理
组织学和临床干预处理将有更多的共识。
治疗CIN的方法主要有两大类,一是破坏宫颈表面组
织的消融治疗方法,二是切除宫颈组织的切除方法。消融
方法包括了宫颈表面组织的各种物理治疗手段,如激光、电
灼、冷冻和微波治疗等,通过利用不同的物理方法对宫颈表
面的病灶区域进行物理破坏以达到治疗的目的。其优点是
操作简单易于掌握,对宫颈形态结构破坏少。但因为该治
疗仅限于其物理作用,不能提供组织作进一步的病理评估,
可能造成漏诊和误治,同时物理治疗只能对宫颈表面病灶
处理,宫颈管内病灶容易遗漏。所以破坏性治疗仅限于低
度鳞状上皮内病变和范围不大并局限在宫颈表面且年龄较
轻的CINⅡ。在破坏性治疗前宜有满意的阴道镜评估,排
除宫颈管内病变和高级别病变,同时患者具有随访的条件。
切除方法包括了利用不同的手段进行的宫颈锥切术,如冷
刀锥切、宫颈电环切除(LEEP)、激光锥切和电针锥切,切除
性治疗不但可以切除病灶,更重要的是可提供组织用于病
理评估,在治疗中也具有诊断的作用。在宫颈锥切中可分
为切除性锥切和诊断性锥切,所谓切除性锥切是指切除前
已有病理活检证据,切除组织切缘阴性,病灶已去除达到治
疗目的;诊断性锥切往往指手术切除前高度怀疑存在高度
病变,如细胞学提示高度病变,但阴道镜为不满意所见难以
获得组织病理活检或活检仅提示低度病变,期待通过锥切
获得大块组织以明确诊断,术后可能未能完全切除所有病
灶甚至需要补充治疗,但也可能同时切除干净达到治疗
目的。
鉴于低度鳞状上皮内病变(包括HPV感染和CINⅠ)
并非真正的癌前病变,主要以随访或破坏性治疗为宜。在
美国子宫颈病理与阴道镜协会(ASCCP)的指引中,对阴道
镜点活检组织学诊断的CINⅠ处理时需要参考其初始细胞
学结果,这主要是因为细胞学检查取材可以得到宫颈管深
部的细胞,而宫颈活检或阴道镜检查可能难以获得颈管深
部组织,造成颈管病灶的漏诊,参考细胞学结果可更全面评
估病变的程度和范围,做出合理的干预措施[1]。当组织学
诊断为CINⅠ时,若其细胞学是不典型鳞状细胞(ASCUS)
和低度鳞状上皮内病变(LSIL),以随访为主。12个月后检
测高危型HPV或6~12个月重复细胞学检查,若高危型
HPV阳性或细胞学检查≥ASCUS,推荐行阴道镜检查;如
HPV阴性或连续2次细胞学为阴性,可返回常规细胞学筛
查;如CINⅠ持续2年以上,可进行治疗,治疗方法需要参
照阴道镜检查,阴道镜检查满意时,可行破坏性治疗或切除
性治疗,若阴道镜检查不满意要警惕宫颈管深部存在病变,
此时应行切除性治疗。对阴道镜检查不满意者不应行破坏
性治疗。当组织学诊断为CINⅠ,其初始细胞学为高度鳞
状上皮内病变(HSIL)或不典型腺上皮细胞(AGC-NOS),
如阴道镜检查满意且宫颈管阴性,可行诊断性宫颈切除,或
以细胞学联合阴道镜随访每6个月1次,随访1年以上;若
细胞学、组织学和阴道镜检查结果有修改,应以修改的结果
作相应处理。在随访过程仍然出现HSIL或AGC-NO,推荐
行诊断性切除;对青春期和妊娠期的CINⅠ,以随访为主,
避免过多的干预。
高度鳞状上皮内病变包括CINⅡ、Ⅲ,为真正的癌前病
变宜积极治疗,若阴道镜检查满意,应行切除性治疗,若
CINⅡ病灶范围不大且位于宫颈表面可行消融性治疗。但
阴道镜检查不满意的高度鳞状上皮内病变,因不能排除有
宫颈管深部病变的可能,不宜行消融性治疗,应作诊断性切
除。除非有其它指征,全子宫切除不是高度鳞状上皮内病
变的首选。对青春期和年轻女性的CINⅡ、Ⅲ者,考虑有较
高的自然逆转可能,若阴道镜检查满意,治疗或每6个月联
合细胞学和阴道镜随访至两年都是允许的,随访中病变持
续两年时应予切除治疗。但当CINⅢ或阴道镜检查不满意
时,要警惕可能存在更严重病变,应以切除性治疗。妊娠期
CINⅡ、Ⅲ当以延迟治疗,每12周间隔以细胞学和阴道镜随
访,待产后6周重新细胞学和阴道镜评估后才作相应处理。
除非高度怀疑浸润癌才行诊断性切除。
不管是破坏性或切除性治疗都存在治疗后失败复发的
可能,不同的方法其失败率为5% ~15%不等,同时其罹患
宫颈癌的风险仍高于普通人群,所以治疗后的随访是必须
的。随访仍以细胞学、高危型HPV和阴道镜, HPV对病变
复发或残留的敏感度比细胞学高。对CIN采取处理方式
不同,其HPV的清除率亦不相同,采用物理治疗的妇女2
年内HPV的清除率为80%,施行LEEP的妇女2年内HPV
的清除率可达90%[2]。我院资料显示,术前HPV感染
宫颈高度鳞状上皮内病变行LEEP治疗,术后6、12、18、24
个月HPV消退率分别为83·63%, 94·39%, 97·31%,
98·89%[3]。随访的起始应不迟于6个月,第一年每3个月
随访一次,有一次阴道镜评估;第二年每6个月随访一次,
若细胞学或高危型HPV阳性应阴道镜检查活检,若阴道镜
不满意需注意颈管残留复发,可行颈管搔刮或诊断性活检
锥切。病理证实复发时应综合评估病灶范围和患者个体情
况,可重复宫颈锥切术
2 子宫颈上皮内瘤变治疗过度的原因与结果
子宫颈上皮内瘤变的干预包括了筛查、治疗和随访的
一系列不同的手段,应视患者的个体情况加以甄别对待。
目前对子宫颈上皮内瘤变人们普遍比较积极地采用切除性
治疗。由于子宫颈电环切除术的高频电波刀的研发和推广
应用,该手术操作简单易于掌握,甚至可以在门诊操作执
行,已经在众多医院广泛应用,成为子宫颈上皮内瘤变的主
要手段之一。诚然作为一个手术应该有其手术适应证,子
宫颈电环切除术主要通过利用高频电切仪的环状电极切除
子宫颈表面的转化区,达到病灶去除的目的。其手术指征
为: (1)CINⅡ、Ⅲ。(2)持续或反复复发的CINⅠ。(3)细
胞学为高度鳞状上皮内病变,阴道镜检查不满意怀疑宫颈
管内病变者作为诊断性切除。治疗性切除应有活检组织学
证据,过度治疗原因主要见于病理实验室技术欠缺的地区,
细胞学和组织学判断标准不严格,以致于误导临床医生进
行切除性治疗。我院对141例会诊的子宫颈病变的细胞病
理玻片由经验丰富长期从事妇产科病理诊断的两名副主任
医师以上专业人员进行细胞病理会诊,并同时作阴道镜检
查[4]。病理会诊与原病理诊断不一致或与阴道镜所见不
一致者则在阴道镜下定位再次活检病理检查,以病理诊断
为标准。结果会诊前后诊断符合率为28·37% (40/141)。
初诊过度诊断占53·90% (76/141),其中诊断过度一级占
43·42% (33/76);诊断过度二级占40·79% (31/76);诊断
过度三级占15·79% (12/76)。初诊诊断不足占17·73%
(25/141),其中下降一级占52% (13/25);下降二级占
16% (4/25);下降三级占12% (3/25);下降四级占20%
(5/25)。不同级别医院的诊断偏差有所不同,教学医院的
诊断符合率比地市级和镇级医院高,且诊断不足多于诊断
过度。在镇级和地市级医院有比较高的诊断偏差,并以诊
断过度为主,显示基层医院病理诊断人才严重缺乏。
过度诊断必然导致过度治疗,过度治疗就是切除了不
该切除的宫颈组织或切除组织内未检出子宫颈上皮内瘤
变。过度治疗也源于对手术指征太宽泛,检索国内近十年
子宫颈电环切除术的研究论文,样品量400例以上的7篇
文章中,其中一篇资料中所有924例患者均为CIN[5],而另
一篇文章资料中2年时间行子宫颈电环切除术2532例[6],
全部均以肉眼观察为不同程度宫颈糜烂,其余5篇文章中,
CIN所占比例从9·73%至81·66%不等[7-11]。这源于对子
宫颈上皮内瘤变的转归结局认识偏差和过于恐惧,也可能
由于经济利益的驱动或操作者急于获得操作演练等种种原
因而扩大手术指征滥用子宫颈电环切除术。过度手术对宫
颈是莫大的创伤,子宫颈电环切除术切除宫颈表面转化区,
同时切除了宫颈管腺体,使宫颈管黏液分泌减少,可影响精
子获能,成为部分患者不孕的原因。同时宫颈黏液减少可
影响局部免疫防御系统,使病原微生物容易侵入导致炎症,
引起胎膜早破使流产或早产风险增加。宫颈电环切除术切
除或破坏了部分宫颈组织,可使宫颈不同程度缩短,导致妊
娠后的机械支撑作用减弱,手术后宫颈弹性不足,影响其伸
展功能导致晚期流产、早产和低出生体重儿。曾经有一段
时间认为,冷刀锥切术增加早产、低出生体重儿和剖宫产
风险,而其他治疗方法对妊娠却几无不良影响。现在已经
有一些大样本的回顾性研究报告,接受LEEP或激光锥切
的妇女,将来发生早产、低出生体重儿和胎膜早破的风险也
增加,冷刀锥切术和LEEP术后妊娠的流产率分别为26%
和5·2%;早产率分别为23·5%和5·5%[12-13]。虽然对破
坏性治疗要衡量其对妊娠结局的影响是困难的,但无论如
何,就妊娠而言,破坏性治疗仍可能存在不利的因素。
3 子宫颈上皮内瘤变治疗不足的原因与结果
子宫颈上皮内瘤变治疗不足源于对病变级别评估不足
而作出不恰当的处理,治疗措施未能完整去除病灶,以致于
病变残留和复发,甚至可能需要作一些副反应较大的补充
治疗,使患者承受更多痛苦。常见治疗不足情况有几个
方面。
治疗前不作筛查是治疗不足的主要原因之一。子宫颈
病变没有特异的临床症状,肉眼观察宫颈是不可靠的,过往
对子宫颈观察只限于肉眼观察作出“宫颈糜烂”,按其表面
充血鲜红颜色的范围分为轻、中和重度宫颈糜烂,并予以物
理治疗甚至子宫颈电环切除术,随着对子宫颈的组织病理
学的观察研究和阴道镜观察,已经认识到这种判断是不可
靠的,将所谓的“宫颈糜烂”称为“柱状上皮异位”。宫颈表
面的柱状上皮异位是一种生理结构而并非病理改变,在女
性的一生中由于雌激素水平的变化,宫颈的鳞柱上皮交界
会发生移动,在生育年龄鳞柱交界往往外移至宫颈表面,使
柱状上皮暴露在宫颈阴道部形成柱状上皮异位,当绝经后
雌激素水平下降,鳞柱交界向颈管深部上移,宫颈表面变得
光滑。另一方面,宫颈表面的这种鲜红色充血表像也不能
排除有潜在病变的可能,甚至是早期癌和癌前病变。所以
对柱状上皮异位而言,予以物理治疗或电环切除术都有干
预过度之虑,但倘若是早期癌和癌前病变则有治疗不足之
嫌。明智之举是先行细胞学筛查,倘若细胞学阴性只需常
规筛查已足够,细胞学异常应进一步检查处理。
诊断偏差同样导致治疗不足,常见于单纯参照细胞学
结果或宫颈点活检就施行子宫切除手术。细胞学是宫颈病
变的筛查手段,其结果受细胞学医生的主观因素影响,专业
受训状况、病理细胞学评估标准和视觉疲劳将影响判读结
果,以致于其重复性和假阴性引起人们的关注。细胞学不
应作为诊断处理的依据,只能作为在一般人群中检出病患
者的手段,正确评估细胞学结果值得我们的重视。同时细
胞学异常不能提示病灶的范围,当细胞学异常应通过阴道
镜检查定位活检,以组织病理学结果作为处理的依据。当
点活检提示原位癌时,处理应当尤为谨慎,此时不能排除有
癌浸润的可能,若贸然行单纯子宫切除术可能造成治疗不
足,待术后病理结果提示浸润则需要二次手术或补充体外
放射治疗,使患者承受更大创伤。若点活检原位癌立刻行
宫颈癌根治术,术后病理评估的确是原位癌则该手术亦有
过度治疗之嫌。故此当点活检为原位癌时,应通过宫颈锥
切进一步确认病变程度才能予以明确的进一步处理。
3 关于“see and treat”
所谓的“see and treat”指“即诊即治”,通常是指肉眼及
阴道镜观察后直接行宫颈电环锥切或冷刀锥切治疗,或者
是细胞学及阴道镜观察后不经组织学活检便行治疗,施行
者认为可减少患者多次复诊之麻烦,无疑这将带来治疗过
度或治疗不足的可能。在医疗资源匮乏的地区对细胞学为
高度鳞状上皮内病变即行宫颈电环切除术的前提应该是该
细胞学检查的质量保证,一般而言,细胞学检查的假阴性在
10% ~30%,但其特异性比高危型HPV检测高,细胞学检
查为高度鳞状上皮内病变不管其病理组织结果为高度病变
或低度鳞状上皮内病变都同样应该做诊断性切除,尤其当
阴道镜检查不满意时提示病灶可能在颈管深部,诊断性切
除可明确病变程度。而以阴道镜观察异常作为切除性治疗
依据则不可靠,因为阴道镜检查的敏感度比人们想象的低,
而且单次阴道镜检查会漏掉1/3的高度鳞状上皮内病
变[1]。阴道镜检查对颈管深部病灶的观察是困难的,除非
是富有经验的阴道镜医生,并利用宫颈管扩张器暴露颈管
深部。所以在“see and treat”时要评估其利弊。英国的阴
道镜检查和宫颈筛查管理明确,初诊时行“see and treat”切
除性治疗后,其术后病理组织检查90%应能检测到CIN,这
是一个很好的质量控制指标,操作者应慎而行之[14]。
5 子宫颈电环切除术(LEEP)术式与治疗结局关系
LEEP已经成为高级别CIN的主要治疗手段并广为应
用,对其有效性和复发残留各家报道不一,探其原因乃是手
术指征、手术术式和技巧的原因导致,轻率地判断这类手术
的成功率和失败率都是有失偏颇的。LEEP手术除了严格
遵循手术指征,还必须切除术式个体化,切除范围应在病灶
外缘以外3~5mm,切除深度应在15~25mm为宜,我院对
高级别CIN采取“cowboy-hat”术式行宫颈电环切除术,切
除组织分为宫颈阴道部和宫颈管两块,宫颈阴道部保证了
宫颈表面病灶切除宽度,宫颈管部提示切除深度,两块组织
分别标记定位组织病理学观察,有完整随访统计资料5年
共502例,显示在宫颈管部位检测到CIN的比率是
17·45% ~25·48%,提示LEEP手术切除应充分考虑病变
深度,如手术切除过浅,不足以完全切除病灶将导致残留复
发可能[3]。该组资料随防中复发率5·58% (28/502),与英
国阴道镜检查和宫颈筛查管理指南提出复发率应低于5%
比较接近,提示采用“cowboy-hat”分步切除法是值得推荐
的。手术前操作医生对宫颈的阴道镜评估很重要,其可决
定手术切除深度和宽度以及手术技巧如采用整块组织切除
还是分块切除或旋转式切除。术后详尽的病理评估同样重
要,连续切片可提供病灶的部位、范围、深度和切缘状况,倘
若颈管深部切缘阳性提示切除不足,颈管深部病灶残留使
其后随访中阴道镜难以观察,全凭细胞学或高危型HPV检
测,对于颈管深部切缘阳性同时细胞学阳性建议行诊断性
二次手术以进一步评估。若宫颈阴道部外侧缘阳性可通过
密切细胞学随访,并视结果以决定是否需要行二次手术切
除,所以手术方式技巧将影响疗效及随访策略,手术者的培
训显得尤为重要。
综上所述,CIN的处理干预是一个综合工程,应视患者
年龄、生育状况、病变范围和程度以及医疗资源综合评估,
任何过度治疗和不足都是不可取的,应引起我们的重视。

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