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侯广杰 三甲
侯广杰 副主任医师
河南省人民医院 胸外科

食管癌多学科综合治疗进展-2019日本年会荟萃

      顺便说几句,日本食管外科在全世界一枝独秀,术后5年生存率55%,这与日本同行精湛的技艺和日本国民较高的健康意识并享有较好的医疗保障等综合因素有关。雪峰和旭峰2位青年才俊,是我在国立癌症中心共同学习时的兄弟,勤敏好学。感谢他们为我们带来最新的日本食管外科资讯。

第74回日本消化器外科学会总会食管癌治疗内容拔萃(1):河南省人民医院胸外科侯广杰

第74回日本消化器外科学会(Japanese Society of Gastroenterological Surgery, JSGS)总会于2019年7月17日至19日在东京举行。其中,围绕食管癌外科、内科及基础研究三个方向共开设了6个专场。与会学者各抒己见、革故鼎新,不乏有内容精彩、观点新颖之篇章。


《中国胸心血管外科临床杂志》邀请到目前在日访学的上海市胸科医院胸外科郭旭峰医生、四川省肿瘤医院胸外科冷雪峰医生及日本国立癌症中心食管外科主任大幸宏幸教授,选取《食管癌多学科综合治疗》、《微创食管癌外科治疗》、《食管癌手术消化道重建策略》、《结合部癌外科治疗:颈胸结合部&食管胃结合部》4个专题,将会议精要总结如下,以飨读者。




Chapter 1 食管癌多学科综合治疗

整理:郭旭峰1  冷雪峰2 审校:大幸宏幸3

1.上海市胸科医院胸外科;2.四川省肿瘤医院胸外科;3.日本国立癌症中心食管外科


题目一:PET-CT用于新辅助同步放化疗治疗局部晚期食管癌疗效的评判

1.日本红十字会前巴什病院 2.冈马大学 普通外科 3.冈马中央病院


背景:本研究旨在探讨评估新辅助同步放化疗治疗局部晚期食管癌疗效的意义。


方法:回顾性分析了不可切除且无远处转移的局部晚期食管癌患者临床资料。研究者的治疗策略是,首先对cT4M0患者进行新辅助同步放化疗(40Gy),然后进行评价。当肿瘤被评估为可切除时,建议行食管切除术。如果仍然被评估为不可切除病灶,建议行根治性放化疗。研究者分别用CT、PET-CT的SUVmax值、SUVmax值的降低率来评估原发肿瘤的缓解率。


结果:研究者对43例接受新辅助同步放化疗患者进行了手术。CT评价(PR+CR)患者的预后优于(SD+PD)患者。病理学缓解为grade2和grade3的患者预后优于grade1患者,grade2和grade3两组患者预后无显著性差异。pN2(UICC分期标准)或pN3患者的生存期均不超过2年。以cN作为参照,pN降期组患者的预后较pN无变化或pN升期的患者更好。治疗后PET-CT SUV值与病理学缓解效果无相关性。治疗后SUVmax比SUVmax降低率更能准确反映治疗效果。研究者采用ROC曲线确定一个截止值,敏感性40%,特异性92.3%,阳性预测值88.9%,阴性预测值50%。CT影像评判、淋巴结转移个数、pN降期、治疗后SUV值、病理学缓解分级、残余肿瘤等多个参数在预后相关多因素分析结果中,只有淋巴结转移个数和治疗后SUV值是独立预测因子。


结论:治疗后SUV值可作为评价新辅助同步放化疗疗效的参考指标。淋巴结转移个数和治疗后SUV值与预后密切相关,可用于筛选高危组人群。


题目二:CT影像用于食管癌新辅助化疗后疗效评判


1.奈良县立医科大学附属病院  消化器外科・小儿外科・乳腺外科


背景:食管癌接受新辅助化疗(NAC)后,对NAC的疗效评价比较困难。本研究拟评价通过CT影像肿瘤直径的变化来评判NAC疗效的准确性。


方法:选取2009至2016年间接受DCF新辅助化疗的109例局部晚期食管癌患者,排除未按预定方案完成NAC及NAC后评价为PD的患者,一共入选84例患者,均在NAC后接受了手术。通过CT影像寻找肿瘤最大处,比较该CT层面NAC治疗前、后的肿瘤长径、短径、面积变化率与术后肿瘤病理学缓解程度的相关性。


结果:中位年龄66岁,男性68例,肿瘤位置(Ut/Mt/Lt/Ae)分别为18/39/20/7例,浸润深度(cT1b/2/3)分别为3/13/68例,淋巴结转移(cN0/1/2/3)分为16/32/30/6例,StageⅡ/Ⅲ分别为23/61例。根据食管镜下肿瘤退缩效果判定,CR/PR/SD/PD分别为1/24/57/2例。仅通过腹部切口完成手术共2例,剩余82例均为经胸食管癌切除术。消化道重建径路(皮下/胸骨后/后纵隔/胸腔内吻合)分别为9/69/2/4例,淋巴结清扫范围(3野/2野)分别为72/12例。术后病理诊断结果(pT0/1/2/3/4)分别为3/21/9/48/3例,pN0/1/2/3/3/4分别为29/19/27/8/1例,pStage0/Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅲ分别为3/10/27/26/17例,NAC后病理学缓解(Grade0/1a/1b/2/3)判定分别为2/3/14/12/3例。CT测量肿瘤的长径(mm)/短径(mm)/面积(mm2) NAC前34.5±9.3/25.0±7.3/727±392,NAC后29.5±8.7/19.9±5.7/492±259,各自平均减少率分别为14/19/28%。肿瘤病理学缓解Grade1b以上有29例,Grade 1a以下有55例,两组患者3年OS(72% vs. 43%,P=0.051),RFS(65% vs. 38% ,P=0.018),所以,依据Grade 1b将患者划分为2组,使用ROC曲线探讨各因素的变化率与Grade1b以上缓解病例的关联性。结果提示,肿瘤短径缩小率最高AUC (0.781)、截断值达到22%时的灵敏度72%,特异度78%。此外,使用此截断值的缩小组/非缩小组的3年OS为77%/41%(p=0.005)、RFS为70%/34%(P=0.009)。


结论:CT影像显示的肿瘤短径缩小率反应了NAC后肿瘤病理学缓解的有效度,其与预后紧密相关,可用于指导术后是否需要追加辅助治疗。


题目三:肿瘤代谢体积用于局部晚期食管癌新辅助化疗后疗效评判


1. 大阪大学大学院  消化器外科;  2. 九州大学大学院  消化器外科


背景:在日本,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)联合手术是cII/III期可切除局部晚期食管癌的标准治疗方案。依据CT影像改变联合PET-CT肿瘤18-FDG 代谢值(standardized uptake value ,SUV)对NAC疗效作出评价是临床常用方法,但其准确性不一。


方法:回顾性分析2010至2012年间两家中心102例NAC联合手术治疗的局部晚期食管癌患者资料。NAC治疗前和治疗后(化疗结束后2周)均行PET-CT检查,记录PET-CT肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV) (cutoff值:SUVmax 2.5)的变化,探讨依据MTV值来评判NAC疗效的可行性。 


结果:NAC治疗前MTV平均值22.55(range:0.4-183.1),治疗后MTV平均值2.75(range:0-52.9),差异有统计学意义(P<0.0001),MTV减少率(中位值)为86.5%。MTV减少率为10%的患者与MTV减少率为60%的患者相比较,2年DFS差异有明显统计学意义(HR=3.397,P<0.0001)。以MTV减少率60%来划分出MTV高值组(有效组)和MTV低值组(无效组)两组患者进行对比分析,肿瘤位置(P=0.0102),pT(p=0.0011),pN(P=0.0110)差异均有统计学意义。MTV高值组与MTV低值组相比较,病理学缓解grade 1b-3级患者比例显著为高(53.2 vs. 24.0%, p=0.0091)。DFS单因素分析结果提示,肿瘤直径,cT,CT影像肿瘤面积减少率,SUVmax减少率,MTV减少率,pT,pN,pM均有统计学差异。多因素分析结果提示,pM(HR=3.063, 95%CI=1.1370-7.6974, p=0.0279),MTV减少率(HR=2.471,95%CI=1.1119-5.6134, p=0.0263)是独立危险因素,而CT影像肿瘤面积减少率(p=0.1054)和SUVmax减少率(p=0.5385)均无统计学意义。


结论:以MTV减少率60%作为分界值来评判食道癌NAC后的疗效是可行的,NAC后MTV降低不明显患者可能在接受手术前需要补充放疗或者其他化疗方案来提高新辅助治疗的疗效,MTV可以用来指导NAC后局部晚期食道癌患者个体化治疗策略的选择。


题目四:DCF方案新辅助化疗联合食管癌根治术预后因素分析


1. 大阪国际癌症中心  消化器外科


背景:对于临床可切除局部晚期食管癌,DCF方案新辅助化疗联合手术是一种有潜在前景的治疗模式,但仍有待于目前正在进行的JCOG1109试验来验证。然而,在DCF方案新辅助化疗联合手术的临床实践中,部分患者术后也出现了局部复发和远处转移。本研究拟探讨DCF新辅助化疗联合手术患者预后相关因素,希望以此来指导高危患者的术后辅助治疗。


方法:2011年至2016年在我院接受DCF方案新辅助化疗联合手术的104例局部晚期食管癌患者。除外4例R1/2手术,其余100例患者接受了根治性切除术。根据术后病理所示不同的淋巴结转移部位划分为锁骨上(102/104RL)、颈段食管旁(101RL)、上纵隔(105,106RL,106tbL)、气管分支部(107,109RL)、中下纵隔(108,110,111,112)、胃周围(1,2,3,7)、腹腔动脉周围(8a,9,11p),进行分类研究。


结果:1.预后因素分析:全组患者3年/5年生存率为75.5%/60.2%。单因素分析结果显示,临床缓解效果(SD/PD),cT,cN,pT3-4,pN2-3是预后相关因素。病理学淋巴结转移部位研究结果提示,气管分支部、腹腔动脉周围淋巴结转移是预后相关因素。多因素分析结果提示,pN2-3(HR: 3.29,P=0.048),气管分支部淋巴结转移(HR:3.58,P=0.041)是独立的预后危险因素。2.病理学淋巴结转移个数(M1 lym包含在内)与预后的相关性:0-2个淋巴结转移患者与3个以上淋巴结转移患者预后(3/5年生存率:87%/75% vs. 42%/27%)相比较,差异有统计学意义。两组患者局域性复发转移没有差别(5% vs.16%,P=0.105),3个以上淋巴结转移患者血行转移则更多(20% vs. 44%。P=0.033)。3.气管分支部淋巴结转移与预后的相关性:气管分支部淋巴结转移阳性组对比阴性组预后不良(3/5年生存率:82%/70% vs. 43%/23%)。气管分支部淋巴结转移阴性/阳性两组患者局域性复发转移(6% vs. 23%)、血行转移(25% vs. 30%)差异均无统计学意义(P=0.066, p=0.737)。


结论:对于DCF方案新辅助化疗并手术患者,病理学淋巴结转移3个以上、气管分支部淋巴结转移均是预后不良因素,这部分患者术后需要追加辅助治疗。


题目五:新辅助化疗后食管癌患者远期生存的预测因素


1. 国立癌症中心中央病院  食管外科  2. 东海大学医学院  消化器外科


背景:在日本,新辅助化疗(NAC)联合手术已经成为局部晚期食管癌的标准治疗模式。然而,目前的JES临床指南并未根据术后病理结果对已接收NAC的患者是否应该追加术后辅助治疗作出相关推荐。


方法:回顾性分析2009年1月至2015年12月期间120例cII/III期(UICC第7版)局部晚期食管癌行NAC联合食管癌切除术加三野淋巴结清扫的临床资料。


结果:患者平均年龄65.6岁,男性101例(84.2%)。95例患者(79.2%)采用CF方案行NAC,其余25名患者(20.8%)采用DCF方案行NAC。中位随访时间为24.0个月。采用Cox比例风险模型进行生存分析,以便从临床病理特征中寻找预后相关因素。多因素分析结果提示,pN(HR=3.029,p=0.006)和病理学缓解 grade0-1a(HR=2.386,p=0.032)是独立预后因素。按照pN和肿瘤病理学缓解程度将患者分成4组:A组(n=17),pN阴性+grade1b-3;B组(n=21),pN阴性+grade0-1a;C组(n=15),pN阳性+grade1b-3;D组(n=67),pN阳性+grade0-1a。比较4组患者OS差异,结果提示D组患者OS明显差于其他组(D组 vs. B组:p=0.011;D组 vs. C组:p=0.047)。


结论:本项研究提示,对于已接收NAC联合食管切除术的局部晚期食管癌患者,pN阳性和病理学缓解grade1b-3是预后不良因素。对于这部分高危患者,应该寻找有效的辅助治疗方法以改善其生存。


题目六:FP方案新辅助化疗治疗局部晚期食管癌疗效分析和辅助治疗策略探讨


1. 东京女子医科大学附属病院  消化器外科


背景:基于JCOG9907研究结果,FP方案新辅助化疗联合手术成为cII/III期可切除食管癌的标准治疗模式。然而,何种类型患者可以从新辅助化疗中获益尚不清楚,而且对于已接受新辅助化疗的患者是否应该行术后辅助治疗也没有判断标准。本研究拟探讨FP方案新辅助化疗联合手术治疗cII/III期可切除食管癌的疗效及术后有无追加辅助治疗的必要性。


方法:回顾性分析2011年1月至2017年8月行FP方案新辅助化疗联合手术的74例cII/III食管癌患者临床和病理资料。


结果:(1)病理学缓解效果判定(Grade 0 : 1a : 1b : 2 : 3) 患者分别为(6 : 34 : 15 : 13 : 6);(2)依据病理学缓解效果分组,各组患者淋巴结转移率分别为(4/6、24/34、12/15、4/13、1/6);(3)各组患者术后复发率分别为(2/6、21/34、9/15、4/13、2/6);(4)复发病例的细分:(淋巴结阳性患者)= (1/2、19/21、7/9、3/4、1/2), (淋巴结转移个数2个以上患者) = (1/2、13/21、5/9、3/4、1/2);(术后辅助化疗组患者) = (1/2、4/21、3/9、0/4、1/2);(术后至复发的间隔时间):278天、202天、264天、320天、763天;(5)各组患者3年生存率分别为80%、39%、45%、80%和100%。


结论:虽然FP方案新辅助化疗可以延长食管癌患者术后无复发时间间隔,但对于病理学淋巴结转移阳性患者,特别是存在2个以上淋巴结转移的患者,仍然有较高的复发风险。因此,部分高危患者应该考虑接受合理的术后辅助治疗。在没有RCT研究证实之前,可优先考虑进行FP方案辅助治疗较为合适。


题目七:提高局部晚期食管癌远期预后的策略研究


1. 癌研有明医院  消化器外科


背景:本研究的目的是明确局部晚期食管癌治疗效果的预测因素,并评估我们努力提高疗效的策略。


方法:1. 回顾性分析2009年至2013年期间接受FP方案新辅助化疗联合手术的231例局部晚期食管癌患者资料,寻找非根治性切除术的危险因素;2. 2013年至2016年间,81例cIII期局部晚期食管癌患者中有12例接受了DCF方案新辅助化疗;3. 采用倾向性评分匹配分析比较MIE和开放食管癌切除术(OE)两组患者术后短期和长期结果;4. 比较围手术期管理策略加入前后,术后并发症发生率的变化。


结果:1. 30例(13.0%)患者接受了非根治性食管切除术。多因素分析结果显示,胸上段或胸中段食管癌、粘膜下转移和cN阳性是非根治性手术的独立危险因素;2. 我们给予胸上段或胸中段cT3期肿瘤新辅助放化疗,较大范围淋巴结转移患者则给予DCF方案新辅助化疗。结果提示,R0切除78例(96.3%);3. MIE组和OE组的3年DFS分别为84.6%和67.6%(p=0.015);4. 引入围手术期管理策略前后,术后肺炎的发生率分别为43.3%和13.3%(p<0.0001),2年OS从2007至2012年的61%提高到2013至2016年的73%。


结论:尽管新辅助化疗提高了局部晚期食管癌疗效,但对于cIII期或cT3期肿瘤患者效果不佳。除了对该部分患者选择性强化新辅助治疗外,研究者还发现使用MIE微创手术和引入围手术期管理策略来降低术后并发症发生率,有助于改善长期生存。


题目八:基于DCF方案新辅助化疗效果优化cII/III期胸段食管癌多学科治疗策略


1. 德岛大学  胸部肿瘤外科


背景:针对cII/III期胸段食管癌,DCF方案新辅助化疗的疗效评估以及优化NAC不敏感患者多学科综合治疗策略。


方法:回顾性分析2009至2017年接受DCF方案新辅助化疗的胸段食管癌患者:(1)DCF方案新辅助化疗的完成率和肿瘤缓解率;(2)完成手术与非手术患者的比例;(3)完成DCF方案新辅助化疗后再接受新辅助放化疗(NCRT)患者的状况;(4)NAC开始到接受手术的时间间隔与OS的相关性。


结果:102例患者中有92例完成了DCF方案新辅助化疗,完成率为90.2%,缓解率为51.1%。73例接受手术患者中pCR率为12.3%。45例NAC不敏感患者后续选择治疗包括手术(n=29)、化疗(n=6)、NCRT(n=5)及其他(n=5)。15.1%的患者接受了第2个周期DCF方案新辅助化疗。其中6例中有2例在NAC后接受了NCRT,这6例患者均接受了R0手术切除。NAC开始到接受手术的平均时间间隔为98天。追加S1辅助治疗可以改善患者的远期生存(56% vs. 45%,5年OS)。


结论:在加强支持治疗的基础上,2个或者3个周期的DCF方案新辅助化疗是可以耐受的。然而,NAC周期数和OS无相关性。NAC不敏感患者再接受NCRT可以提高这部分患者的R0切除率。未来针对局部晚期食管癌多学科治疗,NAC周期数及NAC后是否再接受NCRT需要个体化考量。目前看来,术前1个周期的DCF方案NAC对于cII/III期胸段食管癌是合理的。


题目九:局部晚期食管癌NCRT后肿瘤缓解程度和淋巴结转移的评估


1. 广岛大学附属病院  肿瘤外科


背景:局部晚期食管癌NCRT后肿瘤缓解程度和淋巴结转移的准确评估对于指导后续治疗的选择十分重要。


方法:回顾性分析130例局部晚期食管癌患者临床及病理资料。在NCRT结束后使用内镜、CT和PET对患者进行术前评估,然后行食管癌切除术。分析临床完全缓解(cCR)和病理学完全缓解(pCR)之间,以及术前PET评估的淋巴结转移状态与病理学淋巴结转移状态之间的相关性。


结果:分别有29例(22.3%)和43例(33.1%)患者达到了cCR和pCR,两者之间有显著相关性(p=0.001)。根据cCR来评判pCR,敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为39.5%、86.2%、58.6%和74.3%,准确率为70.8%。多因素分析结果提示,cCR是pCR的唯一独立术前预测因子(OR 0.26;95%CI 0.10-0.65;p=0.004)。NCRT前、后PET阳性淋巴结状态与病理学淋巴结转移显著相关。NCRT前PET阳性淋巴结个数为0、1-2及≥3个,分别对应的病理学淋巴结转移数目为0.4±1.0、1.2±1.7和3.7±6.0个(0 vs. 1-2,p=0.01;0 vs. ≥3,p=0.001;1-2 vs. ≥3,p=0.002)。NCRT后PET阳性淋巴结个数为0及1-2个,分别对应的病理学淋巴结转移数目为0.9±2.0和2.6±4.2个(p=0.003)。


结论:尽管在术前预估pCR比较困难,但术前采用PET评估淋巴结转移状态则能够很好地预测病理学淋巴结转移。因此,本研究结果有助于指导已接受NCRT的局部晚期食管癌患者后续治疗方案的选择。




食管癌多学科综合治疗》总结发言

Nobutoshi Ando  教授 横滨国际亲善医院


1. JCOG1109试验旨在比较CF、DCF新辅助化疗和新辅助放化疗三种方案治疗局部晚期食管癌的疗效。截止2018年7月已完成入组,其中按照要求完成治疗526例,没有完成治疗71例,PD18例,严重AE29例,拒绝手术10例,新辅助治疗相关死亡1例。初步结果提示,接受新辅助化疗后出现疾病进展者(PD)较少;


2. 推测一:DCF三药新辅助化疗及NCRT疗效可能会优于CF两药新辅助化疗。若结果提示DCF三药新辅助化疗与NCRT疗效相当,那么DCF方案新辅助化疗或可能更受欢迎;


3. 推测二:若JCOG1109出现阴性结果,那么在未来局部晚期食管癌MDT治疗模式中,可能需要考虑在新辅助治疗的基础上增加术后辅助治疗,以改善患者远期生存。


注:Nobutoshi Ando 教授曾担任日本食管癌协会(JES)主席,主导了包括JCOG9204、JCOG9907等在内的多项著名RCT研究,曾负责JES食管癌分期指南撰写。


以上内容仅代表日本与会专家学术观点,笔者在翻译过程中,难免挂一漏万,欢迎读者不吝指正



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侯广杰
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