关于肌营养不良的那些事（三）

1、现行的治疗手段

肌营养不良目前是不可治愈的一大类疾病，但并非是不可治疗的。

现有的针对肌营养不良的治疗手段可以分为对症支持治疗和对因治疗两个方面。

对症支持治疗：

主要是支持性治疗及对症处理各种并发损害，不同肌营养不良的对症支持治疗既有共性，针对不同并发症有各有相应的治疗措施。确诊是否及时、干预的时机、能否在疾病不同阶段进行适宜的康复锻炼、重要并发症的处理等可影响对症支持治疗的效果。以DMD为例，目前理想的对症支持治疗是采取定期随访、采取多学科联合门诊的模式，由神经内科、康复理疗科、心内科、呼吸科、营养科、骨科医生组成医疗团队，为患者及家属提供多方位、个性化的治疗和指导。对于早期确诊的患儿，目前多主张接受基础剂量（泼尼松每日0.75mg/kg）的激素治疗，泼尼松治疗有助于改善患者肌力、延长独立行走时间、改善生活质量，另一种糖皮质激素地夫可特（Deflazacort）的副作用较泼尼松小，也推荐用于DMD的长期治疗。激素治疗起始的时间多主张在疫苗接种完成以后、运动功能开始下降时，一般3-5岁后，同时要关注激素长期治疗的副作用，如体重增加、情绪行为改变、白内障、骨质疏松等，可常规补充维生素D；停用糖皮质激素的时间目前尚无一致标准。沙丁胺醇、肌苷等药物对骨骼肌有一定营养保护作用，也建议长期服用。心脏受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常见死因，建议在病程早期开始每年进行肺通气功能测定，脊柱侧弯明显的患儿，行手术纠正有助于维持其呼吸功能；无创辅助通气、咳嗽辅助装置可缓解通气不足的症状及帮助清除气道分泌物，晚期有些患者行气管切开、呼吸机辅助呼吸；10岁以上的患者每年应进行超声心动图、心电图检查，针对心动过速心室肥大等可应用血管紧张素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂。在其他类型的肌营养不良中糖皮质激素治疗的作用并未得到证实，在对症支持治疗方面与DMD有共同之处，但有些肌营养不良类型易出现特征性合并症状，需要针对性处理，如Emery-Dreifuss肌营养不良可出现致命的心脏传导障碍，有时需置入起搏器，强直性肌营养不良1型可合并白内障，需要手术治疗等。

对因治疗：

针对由基因突变引起的肌营养不良的对因治疗只能是基因治疗。基因治疗包括基因替代和基因修饰治疗两种策略。仍以DMD为例，基因替代治疗的策略将Dystrophin基因通过适当的载体转入患者体内，使其翻译蛋白、表达功能，从而弥补患者的基因缺陷。载体可以是干细胞、成肌细胞或腺相关病毒（AAV）等，其中干细胞、成肌细胞移植的疗效和安全性并未得到公认，AAV是最有希望、最受瞩目的DNA载体。基因替代治疗对具体突变类型没有要求，可用于不同突变类型的DMD患者。基因修饰治疗的代表性方法是外显子跳跃治疗（exon skipping），其原理是利用针对具体突变位置设计的反义寡核苷酸，使得翻译过程中跳过突变部位，保留读码框，生成较正常Dystrophin缩短、但保留大部分功能的蛋白，结果使DMD表型转换为较轻BMD表型。目前，针对多个具体突变部位的外显子跳跃治疗在国外已完成早期临床试验。

2、目前的治疗难题与对策

对于国内的肌营养不良患者来讲，不能及时确诊是导致治疗延误、治疗错误的常见原因，也是患者得到有效治疗的最大障碍。由于肌营养不良相关知识知晓率低，很多患者在确诊之前都经过长时间的误诊，有的受某些媒体广告的误导，诊断都没弄清楚就去接受所谓的“生物免疫治疗”、“干细胞治疗”、“纳米高科技治疗”等，浪费了大量人力物力，增加了家庭的经济负担，给患儿的心理也造成伤害。解决这个问题需要医生、基础研究人员、患者及家庭和全社会的共同努力。还有很多肌营养不良的类型尚未明确致病基因，对这些类型的患者来说，通向有效的基因治疗的道路更加漫长。

基因治疗方面，目前也还存在诸多待解决的问题。仍以DMD为例，DMD的致病基因Dyistrophin是人体最大的基因，含有79个外显子，现有的AAV无法将全长的Dyistrophin cDNA导入体内，只能导入缩短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治疗存在免疫排斥的问题，而应用免疫抑制剂又会增加感染机会，给DMD患者带来新的风险，因此需要筛选出免疫原性更小的AAV以及寻找副作用更小的抗排斥药物，这方面还有很多工作要做。外显子跳跃治疗的安全性较AAV高，但针对性太强，不同的缺失突变需要不同的药物，而每一个药物都需要经过研发制作、动物试验、临床试验等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治疗，目前只有少部分突变位点的突变可实现外显子跳跃治疗。

基于成簇的规律间隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相关蛋白系统（Cas）的基因编辑技术为DMD及其他类型肌营养不良的基因治疗带来新的曙光。CRISPR/Cas技术可对特定DNA序列进行定点切割、插入及修饰，实现基因的定向编辑，可能成为遗传性疾病的最终解决方案。针对DMD的CRISPR/Cas治疗已经在动物模型中得到确定疗效，接受治疗的模型小鼠肌力改善、肌酶恢复正常，组织病理学也看到Dystrophin的表达。但CRISPR/Cas治疗也有潜在风险，有可能出现脱靶突变，甚至在基因断裂端发生重组；同时对生殖细胞的基因编辑面临伦理学问题，此项技术用于临床之前还有诸多障碍需要克服。

南方医科大学南方医院神经内科 管玉青

文章发表于《基层医生》