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学术前沿

三阴性乳腺癌:最新进展

发表者:郭仁宏 3875人已读

  乳腺癌可分为4种分子亚型:Luminal型、人表皮生长因子受体2(HER2)过表达型、基底细胞样型(BLBC)和正常乳腺样型,其中BLBC和三阴性乳腺癌(TNBC)——免疫组化示雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2均阴性的乳腺癌相对应,两者具有相似的临床特征和预后。TNBC约占乳腺癌的10%~18%。该亚型乳腺癌虽对化疗敏感,但局部复发和远处转移率均较高,预后很差。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

  TNBC具有特殊的分子特征、生物学行为及临床病理特征,其临床病程呈侵袭性,内脏转移和脑转移几率较高,预后较其他类型乳腺癌差,其治疗近年来逐渐成为国际乳腺癌研究的热点和难点。

  化疗

  目前研究较多的是铂类药物的治疗地位。TNBC及BLBC常伴有BRCA1通路的失活,BRCA1基因与DNA双链的断裂修复相关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物治疗TNBC理论上可能更有效。

  2010年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)发表研究结果:顺铂(75 mg/m2)单药新辅助治疗Ⅱ~Ⅲ期TNBC,28例患者中22%获得了病理学完全缓解(pCR),其中包括遗传性BRCA1突变患者;64%获得临床完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。但是,至今仍缺乏大规模Ⅲ期临床试验,一些评价铂类单药或联合治疗的大样本量临床研究正在进行中。

  伊沙匹隆与紫杉类有不同的微管结合位点,因此对紫杉类耐药者仍有活性。Ⅲ期临床研究(BMS 046/048)分层分析显示,对于蒽环类及紫杉类耐药性转移性TNBC患者,伊沙匹隆联合卡培他滨的疗效优于卡培他滨单药。

  PARP抑制剂

  多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)是细胞增殖和DNA修复的关键酶,BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP-1抑制剂敏感。

  初步的Ⅱ期多中心研究显示,吉西他滨+卡铂(GC)联合PARP-1阻滞剂BSI-201组客观缓解率(48%对16%)、临床获益率(CR+PR+疾病稳定≥6个月,62%对21%)、中位无进展生存期(PFS,6.9 个月对 3.3个月)及中位总生存期(OS,9.2个月 对 5.7个月)均显著优于GC组,而患者耐受良好。

  另一PARP抑制剂(olaparib)治疗BRCA基因缺陷型转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果同样显示出了良好的疗效。

  血管生成抑制剂

  肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成。已有Ⅲ期临床试验(E2100、AVADO)显示,在转移性乳腺癌一线治疗中,紫杉类化疗加用针对血管表皮生长因子(VEGF)的贝伐珠单抗,患者PFS有一定的延长。研究主要纳入的是HER2阴性的乳腺癌患者,因此提示包括TNBC在内的HER2阴性乳腺癌患者也能从贝伐珠单抗治疗中部分获益。一项初步Ⅱ期临床研究显示,对于TNBC患者,贝伐珠单抗联合顺铂新辅助化疗可取得63%的有效率及15%的pCR率,但疗效与其他类型乳腺癌相比并无差异。目前,有临床研究(BEATRICE)正在比较标准化疗加或不加贝伐珠单抗作为早期TNBC辅助治疗的疗效。

  针对血管生成信号传导通路的小分子靶向药物也层出不穷。Ⅱ期临床研究显示,舒尼替尼单药对于多种化疗失败的TNBC患者仍然有15%的有效率。

  EGFR抑制剂

  TNBC及BLBC常表达EGFR(文献报告最高达72%),因此表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合化疗治疗TNBC可能取得较好疗效。Ⅱ期临床研究显示,针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗联合卡铂治疗TNBC患者,可获得18%的有效率和31%的临床获益率(西妥昔单抗单药有效率仅6%),但尚待Ⅲ期临床研究的验证。

  Src抑制剂

  乳腺癌也常伴有与肿瘤侵袭相关的酪氨酸激酶C-src的激活和表达。达沙替尼是一种口服多激酶抑制剂,主要抑制abl/src激酶。Ⅱ期临床试验显示,该药对TNBC具有单药治疗活性,临床有效率为9.3%。

  高危早期TNBC两个重要的临床研究--第33届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS):

 

  FinXX试验

  FinXX研究是由芬兰乳腺癌研究组(FBCG)开展的一项前瞻性大型、开放、多中心随机Ⅲ期临床试验,旨在探讨在蒽环类联合紫杉类为主的方案中,卡培他滨替代5-氟尿嘧啶(5-FU)能否进一步提高疗效。入组标准为病理证实的侵袭性乳腺癌,高危早期乳腺癌的定义为:淋巴结阳性或肿瘤直径>2 cm且PR阴性。纳入患者被随机分为两组:对照组为每3周1疗程的多西他赛3个疗程,序贯每3周1疗程的CEF方案(环磷酰胺+表柔比星+5-FU)3个疗程(T→CEF);试验组为每3周1疗程的XT方案(多西他赛+卡培他滨)共3个疗程,序贯每3周1疗程的CEX方案(环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨)3个疗程(XT→CEX)。主要终点为无复发生存(RFS),次要终点为OS和安全性。

  自2004年1月至2007年5月,该研究在芬兰和瑞典共入组1500例高危早期乳腺癌患者。中位随访3年的结果显示,含卡培他滨方案显著提高了患者3年RFS,使复发风险降低了34%(HR=0.66,P=0.020)。在本届SABCS会议上,约恩苏(Heikki Joensuu)公布了该试验最终5年研究结果:对于未经分层的患者,TX→CEX方案的5年RFS(86.6%对84.1%,HR=0.79,P=0.087)和OS(92.6%对89.7%,HR=0.73 ,P=0.080)均优于T→CEF方案。虽这未达到统计学差异,但令人可喜的是,对于202例(13.5%)TNBC患者(XT→CEX组 93例,T→CEF组109例),中位随访59个月的结果显示,与T→CEF组相比,XT→CEX 组的RFS显著延长(P=0.018),疾病复发风险降低一半以上,OS同样有显著获益(P=0.019)。与非TNBC患者相比,TNBC患者的5年RFS显著延长 (HR=0.50,P<0.001),5年远处无病生存亦差异明显(HR=0.51,P=0.035)。

  FinXX 研究是第一项探索卡培他滨联合蒽环/紫杉类作为早期乳腺癌辅助治疗有效性的Ⅲ期研究,亚组分析显示,对于三阴性以及淋巴结转移数>3个的乳腺癌亚组患者,XT→CEX 方案较T→CEF方案显著改善5年RFS和OS。

  

  NO17629(USO)研究

  无独有偶,在本届会议上, 欧绍内西(O’Shaughnessy)展示了另一项多中心开放随机Ⅲ期研究NO17629(USO),即卡培他滨联合标准化疗治疗高危早期乳腺癌的研究结果。

  该研究共纳入2611例高危早期乳腺癌患者,术后被随机分为两组: 4×AC (多柔比星+环磷酰胺)→4×T(多西他赛)组(n=1304)和4×AC→4×XT组(多西他赛60 mg/m2+卡培他滨825 mg/m2,bid,D1~14)(n=1307)。

  中位随访5年,首要研究终点DFS未达到(HR=0.84,95% CI 0.67~1.05,P=0.125),但AC→XT组较AC→T组的OS有显著改善 (P=0.011,183 个事件)。对意向治疗人群(ITT)亚组的分析显示,各亚组人群均能从AC→XT方案中获益,TNBC亚组的OS获益更为显著(HR=0.62),且加用卡培他滨后,未见毒性作用明显增加。该研究初期结果提示,卡培他滨联合含蒽环/紫杉标准化疗方案作为早期高危乳腺癌的辅助手段,患者可从中获益,OS获益在TNBC患者体现的更加明显。最终研究结果将于2012年公布                                                             

  专家解析

  沈镇宙教授:高危早期乳腺癌特别是TNBC的预后差,术后易发生局部复发和远处转移,内分泌和曲妥珠单抗治疗无效,治疗手段有限,是目前临床上的一大难题。术后辅助化疗是其重要的治疗手段,但哪种化疗方案疗效更好?在本届SABCS会议上,FinXX研究和NO17629研究结果给出了答案和方向,两个研究不仅设计思路惊人地相似,研究对象均为早期高危乳腺癌患者,都是观察蒽环类/紫杉类标准化疗方案加用卡培他滨后对高危乳腺癌患者的疗效。而且FinXX和NO17629研究的亚组分析也得出了相似结果:我们看到,加用卡培他滨后,FinXX研究中TNBC患者在RFS和OS均获得显著改善,NO17629亚组分析提示TNBC患者的OS同样获得延长,两个研究相互佐证,这无疑是令人欣喜的消息。随着更多相关研究的开展和结果的公布,我们相信,标准方案联合卡培他滨的治疗方法将会改变治疗TNBC的临床实践,为制订高危乳腺癌辅助化疗的标准打下基础。

  邵志敏教授:2010年SABCS会议上的FinXX研究和NO17629研究治疗TNBC的结果的确鼓舞人心,也是本次大会亮点之一。FinXX与NO17629研究一样,均为大规模Ⅲ期临床试验。NO17629研究中DFS虽然未表现出明显改善,但有改善的优势。探索性研究终点-远处DFS也偏向于含希罗达的方案,远处DFS结果表明希罗达在减少致死性远处复发方面贡献最大(P=0.067)。远处DFS的优势支持了OS显著改善的结论,表明希罗达有利于改变乳腺癌的自然进程。探索性分析也同时进行通过Ki-67状态进行DFS及OS分析(<10%对 ≥10%),有趣的是,这项研究关于Ki-67表达作用的分析结果与FinXX是一致的,当患者的Ki-67表达水平增加时,探索性Ki-67分析能更好的预测增加希罗达时DFS和OS的风险比,肿瘤高增殖性患者的DFS风险比为0.70(95% CI 0.50~0.98)。目前的数据分析支持AC→T方案加入希罗达。最终的数据分析计划在2012年8月完成,届时所有患者均完成了化疗(中位随访7年)后的6年随访。这也引发了我们的思考,对于生存时间较长的乳腺癌来说,目前辅助治疗的研究可能不仅限于5年,而是更长时间生存期的随访。[3920701]

  小结

  高危早期乳腺癌特别是TNBC,预后与其他类型乳腺癌相比较差,是目前急待突破的治疗难题。本届SABCS会议公布的这两项Ⅲ期临床研究,特别是FinXX最终5年研究结果证实了卡培他滨联合蒽环/紫杉辅助治疗TNBC的疗效突出,得到了RFS和OS双重获益的结果,为临床治疗TNBC提供了有力循证医学证据和武器,相信随着类似研究的开展,突破TNBC的治疗瓶颈指日可待。

 

 

 

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发表于:2011-03-26 17:32

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