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郭荣 三甲
郭荣 主任医师
郑大一附院 血液内科

造血干细胞移植后复发的防治

移植后复发的防治郑州大学第一附属医院血液内科郭荣

    分为血液学复发后治疗、抢先治疗和复发的预防

防治处理措施包括减/停免疫抑制、靶向药物、放化疗、免疫治疗和细胞治疗。其中疗效肯定的是供者淋巴细胞输注(DLI)DLI为一种过继性细胞免疫疗法,将正常供者来源的外周血淋巴细胞输注患者体内以诱导移植物抗白血病(GVL)效应,继而清除患者体内残留的白血病细胞,用以防治移植后白血病复发。为了减少DLI相关毒性,同时最大限度地保留DLIGVL作用,国内一些移植中心采用G-CSF动员后的外周血干细胞采集物的输注(GPBSCI)代替稳态淋巴细胞结合输注后短程免疫抑制剂的应用。

()移植后血液学复发患者的治疗

一旦诊断明确,应停用免疫抑制剂并尽早开始治疗。

1.初始治疗的一线方案:

(1)Ph+白血病:视BCR-ABL对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应和ABL激酶区突变情况决定TKI与化疗的选择;用以TKI为主的方案达到CR后,如果不伴有移植物抗宿主病(GVHD),建议序贯联合DLITKI应用的时间长短根据BCR-ABL监测结果而定,若治疗期间连续监测BCR-ABL均转阴,TKI至少应用1年,若持续不转阴或转阴后再次转阳,进行ABL激酶区突变检查后决定是否更换TKI

(2)AMLPh-ALLMDST315I突变的Ph+白血病:首选化疗+DLI

a、治疗前应确认供受者嵌合状态是否为供者型。

bDLI前化疗方案:根据原始细胞数、既往用药史选择既往有效或目前治疗单位常用的方案,如AML/MDS:阿糖胞苷+阿克拉霉素(AA)或阿糖胞苷+高三尖杉酯碱(HA)ALL MTX 1~1.5 g/m2;也可选择其他新药如去甲基化药物等

cDLI方案:于化疗药物停止2~3个半衰期后输注;北京大学血液病研究所输注G-CSF动员后的外周血造血干细胞有核细胞剂量为1×108/kg;也可选择递增式输注等方式:国外研究报道,CML患者给予起始低剂量DLI(CD3+细胞数量1×105/kg受者体重),如果无不良反应或疗效,间隔1~ 3个月再增加DLI剂量,CD3+细胞(1~ 5)×107/kg对分子学复发或细胞遗传学复发的患者疗效满意,且与单次高剂量DLI相比降低了GVHD发生率[18],但对于急性白血病血液学复发的疗效仍有待提高。

dDLI相关GVHD预防:依供者类型和既往GVHD情况选用CsAMTX,同胞HLA相合者DLI后应用MTX4周,每周1次,每次10 mg;单倍型移植患者,如复发前无重度GVHD,应用CsA 3周,之后无GVHD开始减量继之以MTX 3周,用法如上;如复发前曾有重度GVHD,应用CsA 6周,4周时无GVHD即开始减量,至6周停药。若为同胞HLA全相合移植,递增式DLI不一定常规作GVHD预防。

2.免疫药物:

干扰素(IFN-α)IL-2,单克隆抗体(MoAb)CD33CD20CD52等。

3.二次移植:

根据复发时间早晚、上述治疗后MRD是否转阴,并结合患者身体状况、个人意愿决定是否进行二次移植。移植后复发患者中只有少数人接受二次移植,国内缺乏二次移植大宗病例报道,国外回顾性研究显示,二次移植更换供者和()改变预处理强度并未带来生存的益处;可根据患者第一次移植后CR的持续时间、年龄、身体状况、疾病状态、供者选择决定供者和预处理方案。

4.髓外复发的治疗:

尚无标准治疗方案,视病变受累的范围选择局部治疗、全身化疗或联合治疗。局部治疗包括手术切除、鞘内注射和局部放疗;全身治疗包括化疗、DLI和二次移植。多数研究显示,单纯局部治疗往往伴随之后包括髓内的全面复发,因此多数学者建议进行全身治疗±DLI等预防髓内复发的措施。部分ALL早期中枢神经系统复发患者可以在减停免疫抑制剂的情况下选用鞘内注射化疗药物或单用全脑加全脊髓放疗。

5.细胞免疫治疗及其他:

NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞等,进入临床研究。

()抢先治疗

指对移植后出现细胞遗传学/分子(生物)学复发、未达血液学复发的患者采取的措施。

1.干预时机或适用人群:

参考MRD阳性标准即抢先治疗的指征。

2.干预方法:

(1)酌情减停免疫抑制剂:根据移植后MRD发生时间和GVHD情况决定。+100 d内减停需谨慎。

(2)靶向药物:如Ph+白血病首选TKI,具体药物选择参考既往敏感性及ABL激酶区突变检查结果。有报道认为,TKI联合DLI可能获得更好疗效。

(3)细胞免疫治疗:对于Ph-白血病可以选择应用化疗+DLI。北京大学血液病研究所的资料显示研究发现,MRD阳性患者DLI治疗后3年累积复发率为27%,无病生存率为56%,疗效显著优于IL-2DLI前的化疗剂量不宜过大。也可以直接进行DLI。活动性GVHD的情况下不建议进行DLI

(4)干扰素:北京大学血液病研究所的资料显示,MRD阳性患者应用IFN-α1年累积复发率为27%,无病生存率为68%,与干预性DLI疗效相当。对于非血缘脐血移植后患者出现MRD阳性,给予IFN-α治疗可使MRD转阴,阻止血液学复发。

(5)细胞治疗及其他:NK细胞、CAR-T细胞等;进入临床研究。

3.干预效果:

干预性化疗+DLI两次无效,可以考虑进入临床研究。

()预防

针对移植前处于难治复发状态的高危患者在出现细胞遗传学/分子(生物)学复发前采取的措施。常用方法:

1.移植预处理方案的加强、调整:

预处理方案中加入新药,新药应具备更强的抗肿瘤活性和()更小的毒性且在不降低剂量强度的前提下。有研究显示对于难治/复发性AML患者采用G-CSF预激的预处理方案可以降低移植后的复发率,提高生存率

2.免疫调整:

(1)提前减停免疫抑制剂:建议同胞HLA全相合60 d内、非血缘脐血移植60 d内、单倍型移植100 d内减停免疫抑制剂需谨慎。

(2)对于Ph-白血病可以选择应用预防性DLI :国内两个回顾性比较研究显示,在同胞相合移植的多中心研究中,预防性DLI的应用使移植后复发率从66%降到46%3年无病生存率从9%提高至29%;在单倍型移植的单中心研究中,预防性DLI使复发率从55%降到36%3年无病生存率从11%提升到22%。推荐方案如下:

a、输注时机:如果移植后无GVHD,早期应用(+30~+120 d)

b、输注细胞:G-CSF动员后供者有核细胞1× 108/kg;新鲜或冻存的MNC均可,建议移植时冻存备用。

cDLI相关GVHD预防:继续原有CsA,同胞HLA相合DLI后应用CsA不少于4周;单倍型DLICsA应用不少于6周。

(3)免疫调节药物预防:干扰素、IL-2、乌本美司等。

3.其他:

(1)对具有靶向治疗药物的疾病,如Ph+白血病预防性应用TKI,建议Ph+白血病移植后视血象恢复情况2~ 3个月开始预防应用TKI制剂1年以上,同时每月监测BCR-ABL变化,若持续阴性或由阳性转为阴性,服用1年停药停用TKI后,仍应定期追踪检测BCR-ABL,若再次出现阳性,按抢先治疗处理。

(2)移植物来源的选择:选用单独的外周干细胞进行移植也许有助于降低移植后复发率。国内研究提示,采用单倍型移植治疗Ph+ALL较同胞全相合移植具有更低的复发率

(3)新药(如去甲基化药物)的应用进入临床研究。

    总之,移植后复发的处理比较复杂,目前的治疗方法有局限性。建议依据疾病种类、复发部位、复发时间、体能状况及脏器功能等信息综合选择个体化治疗和预防方法。单一的方法往往不理想,根据情况多种方案联合可能提高疗效。

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郭荣
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