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郭新美 三甲
郭新美 副主任医师
山东省胸科医院 肿瘤内科

抗结核药物常见的不良反应

(一)异烟肼(INH

1.神经系统不良反应:最常见的末梢神经炎,最初表现为手脚左右对称性感觉异常,继之出现指趾末端感觉麻木、刺痛、烧灼感、四肢无力、关节软弱、反应迟钝等。其机理为异烟肼与维生素B6的结构相似,二者竞争同一酶系统(如阿朴色氨酸酶)或二者相结合从尿中排泄增多,结果导致体内维生素B6缺乏,而出现维生素B6缺乏的临床表现。服用大剂量异烟肼者、老年人、慢性肝病患者、体内INH乙酰化速度快(中、特大剂量下慢乙酰化发生多)及营养不良、酒精中毒、妊娠等因素等易患神经炎,异烟肼用量较大时可加服维生素B6预防,0.03g~0.1g/日,但因维生素B6在试管中能减低异烟肼的抑菌力,一般剂量不作为常规用药。山东省胸科医院肿瘤内科郭新美

另外还可出现多种精神异常,如兴奋、不安、失眠、注意力不集中、记忆力减退、抑郁、眩晕、头痛、嗜睡、多梦、妄想、幻觉,甚至精神失常;少数可有视神经炎、视神经萎缩、反射亢进、肌肉震颤等。对中枢神经系统的影响可能因异烟肼抑制体内的单胺氧化酶活性,使组胺在体内蓄积,而出现上述反应。其他反应有诱发癫痫发作、中枢性脑病、中毒性精神病等,有癫痫或精神病史者可导致发作。

2.肝损害:一般多发生在治疗后3天~3个月,常为单纯性、暂时性、可复性转氨酶升高,通常无临床意义,停药后转氨酶可迅速下降。一般认为异烟肼对肝的损害是由于个体特异性引起异烟肼毒性代谢产物聚集所致。单用异烟肼预防的病人约10~20%出现一过性转氨酶升高,多无自觉症状。严重肝损害者约占1.25%,甚至有死亡者。大多数肝损害病例于用药6个月内出现,肝损害与年龄有关(年龄越大越容易发生),20岁以下者少见;有慢性肝病者也较易出现肝功能损害。异烟肼与利福平合用时能增加对肝脏的毒性。应用异烟肼出现肝损害后首先停药,必要时加用适当保肝药,但切忌同时用保肝药种类太多,以免进一步加重肝脏负担。

3.内分泌失调:男性乳房增大、阳痿,、女性月经失调、库兴综合症。

4.血液系统:白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、溶血性贫血、出血性紫癜、再生障碍性贫血。

5.变态反应:皮疹、药物热等。

6.胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻、便秘等。

7.其他:排尿困难、心律失常等。

出现以上3~7条副反应时,症状轻时暂继续治疗观察,重时异烟肼减量应用或停药。

(二)利福平(RFP 

1.肝损害:与INH出现的肝损害相似,一般可以继续服用;若出现黄疸、肝坏死或同时合并过敏反应,则应停药。

2.胃肠道反应:厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。一般给与对症治疗即可。

3.过敏反应:包括过敏性休克、流感样综合征(发热、流感样症状群)、呼吸道综合征(出现发作性呼吸困难、气促)、皮肤综合征(轻者单纯皮肤瘙痒,重者出现皮疹,甚至剥脱性皮炎)。上述几种综合征可单独出现,也可以合并出现,多见于RFP间歇用药时。诊断明确后立即停药并行相关治疗。

4.血液学异常:血小板减少性紫癜、溶血性贫血、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多。

5.其他:少见的不良反应有骨软化关节肿胀血压升高、心律失常、脱发、严重者可出现肾功能衰竭、休克(血压下降、虚脱),可能对胎儿发育有致畸作用(尤其是在早期妊娠的头3个月内)。

其他利福类药物,如利福定(RFD)、利福喷丁(RFT)、利福布丁(RBU)等不良反应与RFP相似,但均较RFP少而轻

(三)吡嗪酰胺(PZA 

PZA由于其用量大、疗程长、肝脏毒性大,过去仅作为二线药物谨慎使用。近年来研究证明:PZA为细胞内杀菌药,特别在巨噬细胞内酸性环境中,具有很强的灭菌作用(也称为半杀菌药)。在病变处于急性炎症变化阶段的前两个月,灭菌作用更高。因此,应用PZA不但可以缩短疗程,同时也可以减少复发率。其不良反应有:

1.胃肠道反应:主要表现为恶心、呕吐、食欲不振。

2.肝损害:与剂量、疗程有关。在目前常规剂量(1500~2000mg/日)及疗程(一般为2个月)下,少见肝损害。

3.关节痛:主要为血中尿酸浓度升高引起的关节痛、关节肿胀,甚至出现关节强直、活动受限。

4.其他:少见的不良反应有过敏反应(发热、皮疹)、皮肤光致敏反应(皮肤暴露部位呈鲜红棕色或古铜色),极少数导致低色素性贫血与溶血反应、溃疡病发作、排尿困难

(四)链霉素(SM 

SM对巨噬细胞外碱性环境中的快速增殖菌具有较强的杀菌作用(故称之为半杀菌药),能很好地通过浆膜腔,但很少通过正常血脑屏障,可通过胎盘进入胎儿循环。其不良反应有:

1.前庭神经损害:常见于用药前两个月,可出现眩晕(停药或减少剂量可以消失)、运动失调(令病人闭眼沿一条直线走路,其稳定性不如睁眼时)、呕吐等症状。老年患者更易出现上述不良反应。

2.第八对颅(耳蜗)神经损害:耳鸣、听力下降、耳聋(重者为永久性)。

3.过敏反应:多数表现为口周麻木、恶心、呕吐、发热。皮肤可出现瘙痒及各种皮疹,如丘疹、红斑、荨麻疹、疱疹、麻疹或猩红热样皮疹、湿疹、剥脱性皮炎。过敏性休克(在注射10分钟内突然出现呼吸困难、脸色苍白、发绀、抽搐、口吐白沫、大小便失禁)。

4.肾脏损害:尿蛋白、管型、血尿、急性肾功能衰竭。

5.骨髓抑制:白细胞减少、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血。

6.其他:少见的不良反应有药物热等。

()乙胺丁醇(EMB

EMB为合成药,对结核菌及其他分支杆菌(如堪萨斯分支杆菌)有效,但对其他微生物和霉菌无效。口服易吸收,其作用主要是抑制结核菌的生长,用于防止对主要杀菌药物(INH、RFP、SM)产生耐药性。其不良反应有:

1.视神经炎:由于球后视神经炎而引起的视力疲劳、进行性视力减退、甚至失明,其毒性反应与剂量有关(剂量依赖性视神经炎)。偶尔发生腿部周围神经炎。

2.过敏反应:发热、皮疹、剥脱性皮炎、血小板减少性紫癜、哮喘、休克

3.其他:低血钙、末梢神经障碍(主要表现在腿部)、口唇溃疡、鼻出血、声带麻痹导致的失音。

(六)丁胺卡那霉素(阿米卡星AMK)、卡那霉素(KM)、卷曲霉素(CPM)、紫霉素(VM

这几种抗生素对结核菌的作用很弱,仅用于后备方案,且之间有交叉耐药性,链霉素、阿米卡星及卡那霉素之间有单向交叉耐药性。其不良反应与链霉素类同,但卷曲霉素可以引起电解质失调及内分泌紊乱,如老年患者可出现甲状腺功能低下。

(七)环丝氨酸(CY

CY为广谱抗生素,对结核菌具有中等抑菌作用,体内效果较体外差,且毒性较大,故仅用于后备方案。主要不良反应表现在神经系统方面,如头痛、失眠、言语及视力障碍、精神忧郁或错乱等精神失常症状,重者可出现突然性的自杀行为、腱反射亢进、惊厥等。也有可能加重心力衰竭,肾功能不全者慎用。

(八)丙硫异烟胺(1321THPTH 

1321TH为抑菌药,且与其他抗结核药之间无交叉耐药作用,故可作二线药物使用。其不良反应有:

1.消化系统:普遍而严重可表现为食欲不振、腹部烧灼感、胃痛、恶心、呕吐、便秘或腹泻。一般肝功能障碍较IHN少见。

2.神经系统:头痛、头晕、失眠、抑郁性精神失常、周围神经炎,与异烟肼可有交叉过敏反应。

3.皮肤粘膜:皮脂溢出、顽固性痤疮、脱发、口腔炎、舌炎、口角炎和类似角化症的皮疹。

4.内分泌系统:女性月经紊乱,男性乳房增大、阳痿、低血糖、低血钾。

5.其他:白细胞减少可能有致畸作用

(九)对氨基水杨酸钠(PAS

PAS为抑菌药,能抑制巨噬细胞外的结核菌,静脉注射能达到高峰浓度。咯血患者慎用。其不良反应有:

1.胃肠道反应:食欲不振、恶心、呕吐、上腹痛或烧灼感、腹胀、腹泻,重者出现胃溃疡、胃出血。

2.肝损害:对PAS过敏会出现转氨酶升高,极少数出现中毒性肝炎

3.过敏反应:发热、皮疹,严重者出现剥脱性皮炎、过敏性紫癜、过敏性休克。

4.血液变化:白细胞增多、类白血病样反应、溶血性贫血。

5.其他:蛋白尿、血尿、尿频、尿痛、肾功能衰竭,血糖降低、粘液性水肿、淋巴结肿大。

(十)喹诺酮类药物(FQ  

包括氧氟沙星(OFLX)、左旋氧氟沙星(LVFX)、环丙沙星(CFX)、司帕沙星(SPLX)等,此类药物对革兰阳性或阴性菌、结核杆菌或非结核分支杆菌都有杀菌或抑菌作用,且在巨噬细胞内的浓度高于血浓度;不但与其他结核药无交叉耐药,而且有协同作用。目前,作为二线药用于治疗耐药病例有一定效果。其不良反应主要表现有:

1.胃肠道反应:症状有厌食、恶心、呕吐、上腹不适、腹泻等。

2.中枢神经系统症状:眩晕、头痛,情绪改变、罕见抽搐。

3.肝功能异常:少数病例出现转氨酶(ALT)升高,多为一过性。

4.个别患者出现过敏反应发热、皮疹。

5.对生长发育的骨骼、软骨有妨碍,个别报道CFX有致肌腱损伤表现。

6.心律失常:司氟沙星可能导致Q-T间期延长。

7.其他:可有血尿,血嗜红细胞增多、白细胞减少等

(十一)力克肺疾  

力克肺疾是一种含INH与对氨基水杨酸钠(PAS)的复合制剂。由于PAS具有抑菌作用,故目前在出现对INH耐药情况下,把力克肺疾作为二线药使用。其不良反应与单独使用INHPAS所出现的不良反应相同。

 

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