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郭兆安 三甲
郭兆安 主任医师
山东中医药大学附属医院 肾病科

缺血性肾脏病的治疗进展

缺血性肾脏病(IRD)是指肾动脉显著狭窄导致肾脏灌注压的下降,当其超过了自动调节代偿的低限(60 ~ 70 mm Hg,1 mm Hg = 0.133 kPa),就会出现缺血性肾损伤。

随着时间的推移,肾脏损伤不断进展直至肾萎缩,最终将导致肾脏结构和功能完整性的丢失。肾动脉狭窄的常见病因有纤维肌性发育不良、大动脉炎和动脉粥样硬化。山东中医药大学附属医院肾病科郭兆安

动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)是西方国家肾动脉狭窄的首要病因,约占全部肾动脉狭窄(RAS)病例的90%左右。

我们的研究显示:大动脉炎是20 世纪90 年代前我国RAS 的首要病因,ARAS 则成为20 世纪90年代后RAS 的首要病因。这一疾病谱的变化与我国人口老龄化及生活水平的提高有关,与近年来我国动脉粥样硬化性疾病发病率升高相符。

手术治疗由于可以迅速解除肾动脉的解剖异常曾成为20 世纪90 年代前ARAS 的主要治疗方式,尤其适用于同时伴有主动脉闭塞性疾病或主动脉瘤的患者。手术方式主要包括肾动脉搭桥术、肾动脉内膜切除术和自体肾移植术等。

对于狭窄侧肾脏已无功能伴顽固性高血压者则可采用肾切除术。关于手术治疗对肾功能的益处,资料显示肾功能改善率为50%,稳定率为30%, 恶化率为16%。多数研究提示术前的基础肾功能是影响术后肾功能的重要因素。

手术治疗虽然对解除肾动脉狭窄有较好的疗效,但手术并发症及围手术期死亡率较高。根据手术方式不同,死亡率约1.0% ~ 4.7%。

经皮腔内肾动脉成形术(PTRA)及放置支架(PTRAS)是20 世纪90 年代后迅速发展的RAS 介入治疗方式。1993年,Weibull首次针对介入治疗与手术治疗进行了随机对照临床试验。

将年龄< 70 岁且无糖尿病的58 例单侧ARAS 患者随机分至PTRA组与手术治疗组,随访2 年的结果显示两组在血压改善或治愈、肾功能的改善或稳定及肾动脉开放程度方面均无明显差异,同时介入治疗重大并发症的发生率(17%)较手术治疗低(31%)。

此后,随着支架置入技术的不断成熟与提高,PTRA(S)的技术成功率已达96% ~ 100%。尽管介入治疗可以迅速解除肾动脉狭窄,纠正血流动力学异常。但是其对血压及肾功能的作用并无预想的好。

并非所有ARAS 患者能从介入治疗获益,部分病人还可能出现肾功能的坏转。其原因:① ARAS常发生在原有高血压的基础上,部分病人存在着高血压良性小动脉肾硬化或其他原因导致的肾脏损害,因此开通血管本身并不能使血压降至正常,亦不能使肾功能恢复至正常。②ARAS为老龄化群体,因介入治疗引发的造影剂肾病及胆固醇栓塞的发生率有增加趋势,是导致病人肾功能恶化的重要原因。而药物治疗在多数ARAS患者可有效的控制血压、纠正动脉粥样硬化疾病的危险因素,但目前的各类药物尚不能纠正肾动脉的解剖学异常。两种治疗方式各有利弊,因此不少学者开展了随机对照临床试验以全面的评价这些治疗方式。

一、介入与药物治疗的比较

自1998 年就相继出现对两种方式比较的随机、对照(RCT)研究,结果显示:在药物控制血压较好的ARAS 患者,介入并未显示出较药物治疗更容易控制血压,但可减少降压药物的服用剂量。

在药物难控制的高血压患者,介入治疗在改善血压方面略优于药物。在肾功能方面,两种治疗方式尚无明显差异。考虑到ARAS 进展性的特点,可能还需要更长时间的观察以明确介入治疗对肾功能的效果。

2009 年发表在新英格兰杂志的一个对806 例ARAS 患者进行了为期5 年的随访研究显示:无论是血压、肾功能,还是肾脏、心血管事件以及死亡率,单纯药物治疗与药物+介入治疗相比无显著差异。

另外一个对伴肾功能损害的ARAS患者行血管内成形术+药物与单用药物比较的RCT 研究,2 年的随访结果发现:在全因死亡、心血管死亡、心血管事件发生及肾功能进展方面均无显著差异。同时发现支架组有相当数量的并发症发生。

2012 年发表的对ARAS伴高血压患者两种治疗方式比较的荟萃分析显示:在预防非致死性心肌梗塞方面介入治疗并不优于药物治疗。鉴于ARAS 为老龄化群体,因介入治疗引发的造影剂肾病及胆固醇栓塞的发生率有增加趋势,可能是导致病人肾功能恶化的重要原因。再狭窄是肾动脉支架术后最主要的远期并发症。

荟萃分析显示,肾动脉造影或肾动脉彩超随访6 ~29 个月的再狭窄率为0 ~ 39%,平均17%。再狭窄主要发生在支架术后1 年内。再狭窄可再次引起肾脏血流动力学的紊乱,导致血压升高甚至肾功能下降。

二、他汀类药物

高胆固醇血症对ARAS 患者的不利影响主要表现在促进肾动脉粥样硬化斑块形成以及加速肾脏损伤两方面。研究表明,降低血浆胆固醇水平除了有助于保护肾功能,还可为ARAS患者带来其它的益处。

动物实验表明:降低胆固醇可使动脉粥样硬化斑块进展减慢甚至逆转。有作者等对双侧ARAS 患者控制高胆固醇血症数年后,经肾动脉造影证实双侧肾动脉狭窄程度均明显减轻。

在降脂药物中,他汀类是降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白最有效的药物。应用他汀类药物减缓了ARAS的进展,还被证实对胆固醇栓塞也有良好的改善效果,有助于预防介入治疗时再狭窄的发生。

此外,鼠的缺血再灌注模型显示:用他汀类药物进行预处理可以改善缺血引起的急性肾衰竭,改善肾小管坏死的评分和钠排泄分数及抗炎症作用。体内研究发现:长期用他汀类药物促进血管生成,改善了肾内微血管功能。

三、ACEI ARB类药物的应用

肾素- 血管紧张素系统的激活是肾血管性高血压发生的始动机制。因此血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是治疗高肾素性高血压的有效药物。但在降压的同时,人们更关注ACEI 或ARB对ARAS 患者肾功能的影响。

在双侧肾动脉狭窄以及孤立肾肾动脉狭窄患者,因应用ACEI 而引起急性肾衰竭的报道并不少见。而在单侧ARAS 患者,ACEI 对其肾功能影响的研究则较为有限,观点亦不一致。

最近对ARAS 患者做的非随机研究显示:ACEI或ARB对患者肾功能的保护及存活有益,因此应该作为药物治疗的一部分。伴肾功能受损的患者应用ACEI 或ARB 有发生急性肾损伤的可能,有研究者就ACEI 对分肾功能的影响进行了观察。

多数研究表明ACEI 会使狭窄侧肾脏肾小球滤过率下降。在动物模型中,给予双侧肾动脉一侧钳夹的小鼠ACEI 约5 周后,钳夹侧肾脏损害加重。结合分肾功能与总体肾功能的变化,有研究者认为单侧ARAS 患者在应用ACEI 的过程中总体肾功能稳定与否更多取决于狭窄对侧肾脏。

如果对侧肾脏完全正常,可通过代偿使整体肾功能保持稳定;如果对侧肾脏已存在肾实质的损害,由于不能对狭窄侧肾脏肾小球滤过率下降充分代偿,整体肾功能可能会出现下降。

但是这是较容易监测的,只要及时减少药物剂量或停用,肾功能是可逆的。当然ACEI 对单侧ARAS 患者肾功能到底会产生何种影响不仅与狭窄对侧肾脏的状况有关,而是多种因素参与的结果。因此还需要长期的大样本量的随机对照研究及分层分析。同时在应用时应密切监测肾功能。

总之,ARAS 作为动脉粥样硬化性疾病的一部分,治疗的目标是控制高血压和延缓肾功能的进展。因此治疗方式的选择即放置支架或单纯药物治疗既要考虑治疗方式的利弊特点,又要结合患者的情况,进行获益与风险的全面评估,进行合理的选择,才能使病人在最大程度上获益。

郭兆安
郭兆安 主任医师
山东中医药大学附属医院 肾病科
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