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郭宗成 三甲
郭宗成 主任医师
河北省人民医院 神经内科

急性缺血性脑血管病的降纤治疗进展


郭宗成 贺大权

,河北省人民医院神经内科

关键词:脑血管病、降纤治疗

降纤治疗是降纤维蛋白原治疗的简称。目前,国内外生产的降纤药(包括巴曲酶和降纤酶)均为蛇毒类凝血酶,由于其能显著降低血浆纤维蛋白原含量,故有抗凝血和抗血栓形成作用,主要用于预防血栓形成和进一步增大。此类药物与纤溶酶不同,对已形成血栓内的不溶性纤维蛋白无直接溶解作用。由蛇毒提纯的降解纤维蛋白原(Fibrinogen, FIB)降纤制剂自20世纪60年代开始应用于临床治疗各种血管病,而真正应用于急性脑血管病于20世纪80年代。随着对蛇毒制剂的研究深入以及缺血性脑血管病发病机理和临床治疗的迫切需要,降纤治疗效果日益受到重视。河北省人民医院神经内科郭宗成

1.  降纤制剂的来源

1.1 国外最早从马来西亚红口蝮蛇蛇毒中分离提纯出凝血酶样酶,并制成降纤制剂Arvin,WHO将此制剂定名为Ancrod。此后,Blumback报告了从南美洲矛头蝮蛇蛇毒中提取纯化出降纤制剂巴曲霉(Batroxobin),其商品名在不同国家有所不同,如Defibriol(英国等),Defribrase(美国),Reptilase(日本)。美国还从响尾蝮蛇的蛇毒中制成Crotalase。

1.2 我国于1978年从尖响尾蛇蛇毒中纯化提出首种蛇毒制剂-去纤酶。此后陆续从不同蝮蛇中纯化提取多种降纤制剂。如浙江蝮蛇抗栓酶,蛇岛蝮蛇抗栓酶及消栓灵等。1997年国家卫生部颁布了蛇毒制剂代替了以前含多条带的混合制剂,统一命名为降纤酶(Defibrase)。

2.  降纤制剂的作用原理

降纤制剂是一种丝氨酸蛋白酶,属于胰蛋白酶、激肽释放酶家族。从不同蛇种提取的降纤制剂的纯度、活性和氨基酸序列不尽相同,但作用原理大致类似。

2.1 降解纤维蛋白原,抑制血栓形成

降纤制剂是类凝血酶,与凝血酶一样,从纤维蛋白原形成稳定的纤维蛋白凝块的过程中,先要裂解纤维蛋白原,生成纤维蛋白单体;但与凝血酶不同的是,类凝血酶在体内不能激活ⅩⅢ因子【1】,因而所形成的纤维蛋白单体只能成为端对端的结构,其侧链不能交联成为稳定的纤维蛋白凝块。这种结构属可溶性纤维蛋白,易被纤维蛋白溶解酶降解,成为纤维蛋白降解产物(FDP),FDP很快被网状内皮系统吞噬和循环血液清除,使纤维蛋白原降低。

2.2 增强纤溶系统的活性

在纤维蛋白原降解过程中产生的可溶性纤维蛋白复合物的诱导下,安克洛酶能使内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(tPA),降低血纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的活性,减少a2-纤维蛋白溶酶抑制因子(a2-PI)和纤溶酶原,增强纤溶酶活性,活化蛋白C,缩短优球蛋白溶解时间(euglobulin lysis time, ELT)[2]

2.3 由纤维蛋白(原)降低而引起继发性改变

2.3.1 血液流变学改变

纤维蛋白原降解克降低血液粘稠度,使血液流动性增强、血管阻力降低、血流速度加快,增加血流量,改善微循环,增加缺血半暗带的供血,防止梗塞范围扩大【3】。

2.3.2 抑制血小板黏附和聚集

 业已证实,安克洛酶由抑制血小板黏附和聚集的作用【4】.Hatton等【5】发现,最初单层的血小板黏附只与内皮损伤有关,使用安克洛酶则可抑制其后80%的血小板黏附,其原因是安克洛酶减少了纤维蛋白原在内皮的黏附,而后者使血小板进一步黏附的关键诱导物。

3.  动物实验

3.1 对梗塞灶的作用

线性大脑中动脉闭塞(MCAO)小鼠模型,于梗塞后0.5、1.5、3和6h静脉点滴安克洛酶,并于梗死后24h行MRI检查,结果发现,梗死后3h内使用安克洛酶可使梗死体积明显缩小,但梗死后6h使用则对梗死灶无明显作用影响,反而会使脑水肿加重【6】

3.2 溶栓作用

黄如训【7】等在肾性高血压大鼠MCAO模型中观察了降纤酶的作用,病理学研究证实,起病后3h应用降纤酶血管内溶栓效果可达100%,6h应用为75%,9h应用仅为13%,12h应用则不能溶栓。

有人在制作狗脑梗塞模型1h后联合使用安克洛酶和溶栓药物,发现安克洛酶能显著增强溶栓效应:链激酶从(25±8)%增加到(59±13)%,10 000U/kg尿激酶从(16±11)%增加到(66±18)%,25 000U/kg尿激酶从(27±17)%增加到(85±8)%【8】。

4.  3对缺血再灌注的影响

大量研究表明,超过时间窗的缺血再灌注会导致梗死体积增大和出血率增高。相反,再缺血6 h内使用降纤制剂可降低出血转化率,这可能使由于降低了纤维蛋白原浓度,改善了微循环,减轻了缺血再灌注对脑组织包括血管壁的损伤。

5. 降纤制剂的给药途径

5.1静脉途径  国内外各大医院多采取静脉点滴的方法给药,这种方法安全简便病人容易接受,临床效果较为满意。1.4 北美Ancrod卒中治疗试验(2000) 始于1993年,1998年完成。48个中心随机双盲安慰剂平行对照研究。500例急性缺血性卒中病人被随机分配至Ancrod及安慰剂组。发病3h内开始 治疗.Ancrod的给药方法:根据基线FIB水平,在最初72h,以0.167,0.125,0.08U·d-1·h-1,持续静脉输注。治疗的第96h及120h,再输注Ancrod大约1h。FIB靶水平为1.18~2.03μmol/L。研究结果与安慰剂组比较:(1)达良好功能状态(Barthel指数≥95分或至少恢复至本次卒中前水平)Ancrod组明显增多(42.2%vs34.7%,P=0.04);(2)严重残疾病人比例Ancrod组明显减少(11.8%vs19.8%);(3)Ancrod组有更多症状性颅内出血倾向,是安慰剂组的2.6倍,但死亡率无明显差异;(4)治疗的成功与迅速降纤相关。

从临床试验看,国际上关于Ancrod的临床试验有如下变化特点:(1)给药途径、方法及剂量以迅速达血浆FIB靶水平为目标。(2)降纤治疗开始的时间逐渐缩短,48→12→6 →3h。4个临床试验均显示了Anrod有明显的降解血浆FIB的作用。

5.  2   动脉途径  分为两种:

5.2.1介入疗法 方法:在DSA机下采用选择性动脉内插管灌注尿激酶治疗13例急性脑梗死,发病至溶栓时间为3~8h。北京天坛医院建立的卒中单元经过调查发现,及时就诊并进行快速溶栓的据统计不到1%,而美国的卒中单元统计的及时溶栓率不足5%。其原因主要是患者的及其家人的麻痹大意缺乏对此病及时就诊的时间观念,即“时间就是大脑”,因而失去了最佳的治疗时机,造成肢体残疾。

5.2.2 准介入疗法 即相当于或近似于介入疗法,也称局部动脉给药技术,是用6号头皮针将50-100毫升药液,从病灶最近的供血动脉(患侧颈总动脉)进行注射,药物即可随血流直接到达病变部位,且动脉内溶栓血管再通率高达70%~80%,且溶栓时间窗可大于3h,临床实验虽取得良好效果。

    目前治疗脑梗塞的常用药物多数乃是从静脉及消化道途径进入体内,这些给药方法简便易行,但药物是全身分布并在肝脏部分代谢,真正到过脑组织中的浓度仅为用药的10%。众所周知,在药物的治疗安全范围内,药物的浓度与疗效成正比。如果经由离脑部最近的颈动脉注入相应药物,则脑内病灶处可达较高的药物浓度。研究证明,颈动脉注药比静动脉点滴药物浓度高出190%——280%,较对侧半球高出130%——200%,且有“首过效应”,并可减少药物对全身的副作用。

6         降纤治疗的时间窗

缺血半暗带和再灌注损伤的提出,更新了急性脑血管病的临床治疗观念,即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带,采取脑保护措施减轻再灌注损伤。目前普遍把脑缺血的超早期治疗时间窗定为6小时之内。

6.1 研究背景:发病3小时内应用蛇毒并持续5天可改善急性缺血性卒中的预后。其生化作用是将纤维蛋白原转换为可溶性纤维蛋白,降低纤维蛋白原的血浆浓度,使形成血栓的底物减少。STAT500例随机对照研究,发病3小时内给药,3个月时完全或接近完全恢复者,治疗组有42%,安慰剂组有34%(P=0 04)。最近,欧洲蛇毒6小时内给药研究,已因不成熟而终止。

6.2 ,进展型梗塞可延至12小时,1998年中华医学会神经病学会在急性缺血性脑卒中治疗建议中也主张降纤治疗应在发病6小时内,王清芝等[9]对56例降纤酶治疗的脑梗死分析24小时内疗效显著,而24小时以上的疗效与对照组相比无统计学差异,建议治疗时间窗在24小时以内,而在对东菱克栓酶的一组观察中,发病24小时与48小时的总有效率相差无几[10]。

6.3 基底动脉梗死治疗时间窗可以适当延长。

7. 降纤治疗的适应症

7.1降纤治疗适合缺血性脑血管病的早期治疗(发病6小时内),特别适用合并有高纤维蛋白原血症的患者。

7.2 对短暂性脑缺血发作

国内一项多中心随机对照研究显示,使用巴曲霉3d内即可使68.97%的频发TIA得到控制,其中12h内停止发作者占38.46%;而对照组使用低分子右旋糖苷、活血化淤中药、抗血小板聚集剂、钙通道阻滞剂等,3d内仅控制19.23%的TIA,12h内无一例停止复发 [8]

7.3 脑栓塞

 关于降纤制剂治疗肺栓塞、心室附壁血栓的报道相当多,但很少用于心源性脑栓塞的治疗

常用的药物包括蛇毒降纤酶、巴曲霉、凝血酶样酶等。他们具有降解血栓蛋白原,增加纤溶系统活性,降低血液粘稠度、减少血小板聚集,从而改善微循环的作用【11,12】,且具有清除自由基及抗脂质氧化作用,又可降低在灌流后脑组织中一氧化氮含量,降低一氧化氮的神经毒性作用,还可以降低兴奋性氨基酸的神经毒性作用及下调C-fos的基因表达作用,从而起到脑保护作用【13,14】

8.临床药物应用

降纤酶和东菱克栓酶均是从腹蛇蛇毒中提取的纯化单一组分的抗栓酶制剂。现代药理研究已经证实:该制剂具有分解纤维蛋白原,降低血黏度,抑制血栓形成[15,16]。同时又可诱发内源性t-PA释放,促进纤溶酶形成,减少X2-PI和PAI,溶解血栓[17,18],改善血液循环。

东菱克栓酶(巴曲酶注射液,DF-521)有促进纤维蛋白原分解、抑制血栓形成,诱发血浆素原活化素的释放,增强血浆素原活化素的作用,有促进纤维蛋白溶酶的形成,减少α2血浆素抑制物和血浆素原活化素抑制物以及溶血栓的作用。国外证实巴曲酶注射液具有降低血黏度,抑制红细胞聚集,增加红细胞变形能力,降低血管阻力,改善微循环,减轻缺血性脑水肿和保护脑细胞的作用〔19〕。老年人血小板黏附及聚集性增高,GMP-140、Fg水平增加而纤溶酶原激活物活性降低,P-C系统抗凝活性下降〔20〕。通过应用巴曲霉可以患者血浆中Fg水平治疗后明显下降(P<0.01),继发纤维蛋白溶解产物D-D呈现先升高(P<0.01)而后恢复正常(P>0.05)的变化。这是纤维蛋白原分解和溶栓的最好依据,D-D恢复正常是溶栓达到疗效标志〔21〕。说明巴曲酶注射液具有良好的降纤溶栓作用。血浆GMP-140是血小板活化的特异标志,P-C是一种依赖维生素K的具有抗凝和纤溶作用的物质,巴曲酶注射液治疗后GMP-140,P-C变化不大(P>0.05),提示巴曲酶注射液对血小板活化和纤溶因子影响不大【22】。

 

9. .  降纤治疗注意事项:

 9.1脑梗死后的出血与溶栓、降纤治疗有一定关系,对一些缺血性脑卒中病人可减少推荐的常规剂量,在缺血性脑卒中早期溶栓、降、抗凝药物不能同时应用,并且在使用降纤药物的同时不能同时使用降血脂药物,因为可以增加出血的机会,在应用上述药物时要注意出凝血监测,以减少并发症发生。

9.2特别是栓塞,大剂量药物溶栓并发出血的风险很大,大面积梗死本身并发出血的机会就较大。因此,这类病人溶栓时,选用大剂量要慎重。降纤药物作为缺血性脑卒中早期首选溶栓药物或作为溶栓首选药不很适宜,我们认为超过时间窗时缺血性脑卒中病人可选用降纤药物,药物剂量要个体化,并要严密监测PT、APTT、FIB,不能完全按照厂商推荐的剂量。有些病人对降纤药物很敏感,临床应用东菱克栓酶已10年,降纤酶也已5年~6年,为了防止出血.因此我们主张用降纤药物必须每日检测FIB等凝血指标。

9.3 一般认为,降纤制剂对血小板计数、凝血因子无明显影响,但有降低血小板聚集的作用【15】。STAT的结果显示,安克洛酶可增加有症状颅内出血的危险性(治疗组5.2%,对照组2.0%)[16],但与溶栓药物相比,安克洛酶引起颅内出血的概率要低的多【16】。与阿斯匹林等药物相比,其引起出血的危险性并无明显增加【17】。一份回顾性统计资料表明,使用安克洛酶治疗脑梗死患者(182例)可明显降低梗死初期患者的病死率(治疗组5.6%,对照组16%),颅内出血与对照组无明显差异(治疗组7.6%,对照组9.6%)[18]。我们的动物实验也未发现用降纤酶后出血的证据【7】

作为一种外源性大分子糖蛋白,降纤制剂的连续使用可诱导产生免疫抗原性,因此还需要注意过敏症状。有趣的是,安克洛酶和巴曲霉之间没有免疫交叉反应,因此这两种制剂在连续降纤治疗中可互相取代而不会影响药效【19】。     

10.结束语

降纤治疗在急性脑血管病的治疗中占有重要的地位,并具有理论依据,实验研究【20-22】和临床试验的一些证据均已证明降纤治疗早期合理应用同时结合溶栓、抗凝、抑制血小板聚集和改善微循环等综合治疗对于脑卒中的预后有明显的促进作用。

郭宗成
郭宗成 主任医师
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