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晚期肺癌的治疗进展

顾其华 副主任医师 湘雅医院 呼吸科
2009-06-28 6710人已读
顾其华 副主任医师
湘雅医院

我国是肺癌的高发国家,近几十年来肺癌的发病率呈持续上升趋势,目前已占据全部恶性肿瘤发病率的第一位。目前我国肺癌的现状是:一方面,小细胞肺癌发病率升高较为迅速,在全部肺癌中所占的比例逐年上升。且肺癌的早期诊仍很困难,80%患者确诊时已属中晚期,失去手术根治机会。但从另一方面,随着诊疗技术不断提高,肺癌的治疗也取得较明显的进展,疗效有了明显的提高。中南大学湘雅医院呼吸科顾其华

 

1.肺癌的总体治疗进展

很多患者,甚至包括相当一部分基层医生,都认为患了肺癌以后治与不治结果都差不多。实际上这种观点是不正确的。近20年来,肺癌的化学治疗有了明显改观。随着新的有效抗癌药物如新一代紫杉醇、培美曲塞等不断问世,以及临床经验的不断积累,化疗方案得以不断完善。在肺癌的一线化疗方案中,小细胞肺癌的化疗已集中到以CAV和EP等方案为主,非小细胞肺癌的化疗方案集中到以NP、GP、TP和DP为主。此外,新靶向治疗药物的问世,为非小细胞肺癌的化疗提供了新的选择方法。肺癌化疗的疗效亦得到明显提高,小细胞肺癌联合化疗的缓解率(RR)已可达90%以上,CR可达30%~40%。非小细胞肺癌化疗的敏感性也由1970年代联合化疗的缓解率的15%~20%,提高到目前的20%~40%。然而, 随着抗肿瘤药物的广泛应用,耐药性亦成为临床肿瘤化疗失败最常见和最难克服的问题之一。

据一般的资料介绍,诊变为晚期肺癌以后,不经有效治疗,其中位生存时间为3个月~5个月。而诊断以后经积极的化疗和放疗,中位生存时间一般可达7个月~9个月。而根据我们最近的资料统,诊断为晚期(临床Ⅲ和Ⅳ期)肺癌以后,如果以采用化疗为主的综合治疗,患者中位生存时间在小细胞肺癌中可达11个月~12个月,而在非小细胞肺癌则中可达15个月以上。

由此可见,治疗与不治疗,生存时间大不一样。所以我们要改变过去的观念。不能简单的将肺癌归于绝症而消极等待,而应当把肺癌看作是一种慢性病,采取有效的治疗,是可以提高患者的生活质量和在一定程度上控制病情的进展。

 

2肺癌的化疗耐药

肺癌患者接收化疗以后,部分患者疗很好,而另一部分疗效不理想,无论哪种化疗方案都有一部分患者发生化疗耐药。肺癌的化疗耐药按其发生可分为两种类型。一类为原发性耐药,亦称为固有性耐药或自然耐药性,指肿瘤细胞原本就对药物有耐受性,化疗药物的疗效欠佳或无效,表现为从治疗一开始即对化疗药物的高度耐受。另一类为继发性耐药,亦称为获得性耐药,指初始治疗有效,但经过一段时间的治疗,肿瘤细胞对以往有效的药物变得耐受,从而使再次药物治疗失败。虽然小细胞肺癌及非小细胞都存在原发性和继发性耐药问题,但非小细胞肺癌的化疗耐药更严重。

小细胞肺癌约占肺癌的20%,其恶性程度高,易出现远处转移。尽管广泛期小细胞肺癌患者,从化疗耐药开始至患者死亡的中位生存时间仍不满意。但小细胞肺癌对初始治疗一般较敏感,化疗的有效率较高,即小细胞肺癌的原发性化疗耐药较少。并且对于临床缓解时间达半年以上的小细胞肺癌,病情进展时再次使用初始治疗方案仍然有效。

非小细胞肺癌约占肺癌的80%,是恶性肿瘤死亡最常见的疾病。目前非小细胞肺癌一线化疗方案多采用铂类加吉西他滨(GP)、长春瑞滨(NP)、紫杉醇(TP)或多西他赛(DP)组成的联合化疗。而这些方案的总有效率一般为20%~40%,任何一种方案的缓解率均不超过40%。由此可见,多数非小细胞肺癌患者难以通过化疗得到有效的缓解。而且部分非小细胞肺癌患者存在多药耐药现象,对各种化疗药物均不敏感。再者,与小细胞肺癌不同,非小细胞肺癌患者经初始治疗获得缓解以后,当疾病再次进展时,即使缓解期超过6个月以上,采用原方案治疗效果亦不理想。因此,非小细胞肺癌的原发性耐药率和继发性耐药率均很高,与小细胞肺癌相比,非小细胞肺癌的化疗耐药对疗效和预后的影响更为突出,也更难以解决,已成为肺癌防治中最主要的难题之一。

 

3.综合治疗可在一定程度上提高肺癌的化疗敏感性

肺癌患者对化疗的敏感性是多种因素综合作用的结果,除了与个体肺癌细胞异质性有关外,与患者的体质状态及免疫机能亦存在关联,也涉及到患者年龄、性别、脏器功能、酶、内分泌等的内在环境因素有关。因此,在选择治疗方案时应根据肺癌的不同组织类型,病期以及病员全身情况采取综合治疗的方法。

一直以来,非小细胞肺癌对化疗敏感性不高。曾经试用的化疗药不下50种,与20年前相比,吉西他宾、多西他赛、培美曲塞等药物的敏感性有所提高,但单药化疗的有效缓解率仍然不高,且目前所有化疗药物均具有不同程度的不良反应,通过增加剂量提高敏感性的空间非常有限,大幅度提高非小细胞肺癌化疗敏感性可能只能期待于不断研究开发“高效低毒”的新药,在现有条件下选用作用机制不同的化疗药物联合用药,通过协同作用增敏的方法是可取的,这在学术界已形成共识。然而在对非小细胞一线化疗方案的临床观察时却发现三药联合与二药联合比较疗效未见增加,毒性反而加重。

机体的免疫功能与肿瘤的发生和发展有密切关系,当宿主免疫功能低下或受抑制时,肿瘤的发病率增高。肿瘤进行性生长时,患者的免疫功能进一步受到抑制。反复化疗后免疫系统常被抑制,各种免疫功能之间的平衡被打破也可能是其另一原因。一些研究也表明,接受化疗的同时,给予OK432(沙培林)、高聚金葡素、干扰素、白介素、胸腺肽、以及集落细胞刺激因子等一些免疫调节剂能提高肺癌化疗患者的免疫识别能力和免疫反应,在一定程度上可解除免疫耐药或免疫抑制状态。而新型肿瘤疫苗试验的临床疗效也已经获得初步肯定,免疫治疗不仅为患者提供一种可选择的治疗方法,也显示出提高化疗疗效的作用,是一种有良好前景的研究方向。

另外,中医中药在非小细胞肺癌的治疗中获得了一定的疗效,在缓解症状,延长生存期方面发挥了特色。中医中药抗癌以其传统的虚补、解毒祛痰、化瘀为主,具有驱除癌毒、消积定痛、软坚散结的功效。现代研究表明中药主要作用于S期,属于细胞周期特异性药物。而从中草药中提取的人参皂甙、灵芝多糖、枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖等成分具有抑制肺癌细胞增殖、提高顺铂等化疗药的敏感性的逆转肺癌对铂类耐的作用,同时还具有升高白细胞、提高免疫功能等作用,可以改善生存质量,延长生存期。

 

4.个体化治疗可望提高化疗的有效率

肺癌的耐药与下列因素有关:肺癌细胞损伤后自我修复能力增强,肺癌细胞外周围基质致密强化,肺癌细胞内解毒物质活性增强,药物诱导肺癌细胞凋亡的调节物质异常改变,肺癌细胞膜ATP依赖性转运蛋白过度表达,细胞信号转导异常等多种因素。但对于每一位肺癌患者,导致化疗耐药的原因不一,所耐受的药物种类亦不相同。对铂类耐药的个体可能对吉西他滨敏感,对吉西他滨、多西他赛均耐药的个体仍可能对吉非替尼敏感。产生这种个体差异的根本原因可能是患者的化疗敏感相关基因表谱的差异所致。

在肺癌患者中,多种癌相关基因如KRAS、TP53、BCL-2、EGFR、EMP-1、ERCC1、ERCC4、RRM1以及微管蛋白、亚甲基四氢叶酸还原酶等基因的突变和表达均存在着个体上的差异,而这些基因的突变和表达差异常与非小细胞肺癌的化疗敏感性有关。

ERCC1基因是进化上高度保守的基因,其表达的ERCC1属高度保守的蛋白,是维持生命活动所必需。ERCC1在核酸外切修复活动中起限速酶的作用。在手术后使用铂类药物为基础的辅助化疗非小细胞肺癌中,ERCC1低表达的患者预后更好。ERCC1蛋白阴性的患者从含铂方案的辅助化疗中获益更明显。细胞DNA合成和修复中的另一个关键酶RRM1的过表达与铂类药物和吉西他滨耐药均有关。因此,对于未进行化疗的早期非小细胞肺癌患者,RRM1和ERCC1可以作为判断预后的标志,但对于晚期非小细胞肺癌,若进行化疗则可能导致GP(或GC)方案耐药,RRM1和ERCC1高表达患者不适合选用铂类及吉西他滨的化疗。而β微管蛋白III高表达的非小细胞肺癌患者更能从NP化疗方案中获益。

KRAS是EGFR下游的关键调节分子,KRAS和EGFR突变NSCLC相互排斥,EGFR突变主要见于不吸烟者,而KRAS突变更常见于吸烟相关性肺癌。大约15%~30%的非小细胞肺癌患者存在KRAS密码子12和13突变,从而导致吉非替尼和厄罗替尼原发耐药。也有人认为EMP-1亦为Gefitinib原发和获得耐药的生物标志。因此,虽然对传统含铂方案化疗均有可能耐药的非小细胞肺癌患者,可以选择EGFR的小分子抑制剂吉非替尼和厄罗替尼单药治疗,但若存在KRAS突变和EMP-1的过量表达,这种选择可能徒劳无益。

到目前为止,人们至少发现了50个以上与化疗敏感性相关的基因,这些基因的表达可以作为生物标志物预测肿瘤化疗药物的敏感性。在选择化疗方案之前,如果能对患者进行基因组学或蛋白组学分析,根据个体的基因组学和蛋白组学特点确定化疗方案,无疑有肋于减少化学治疗的盲目性,从而提高化疗的敏感性、降低化疗耐药的机会。

 

5.基因治疗可能是解决肺癌多药耐药的根本出路

多药耐药是指肿瘤对一种化疗药物出现耐药的同时,对其他许多结构不同、作用机制各异的化疗药物亦产生交叉耐药的现象。这是一种独特的广谱耐药现象。虽然非小细胞肺癌的多药耐药可能与细胞凋亡抑制、免疫机制多种综合因素的作用有关,但根本原因在于肺癌细胞的遗传特质。目前认为多药耐药机制是多因素作用、多基因改变的复杂过程。端粒酶以及GST、survivin、bcl-2等基因均在一定程度上参与了非小细胞肺癌的多药耐药,但其中最重要的原因可能是MDR的异常表达。多药耐药MDRl基因表达水平和人癌细胞的多药耐药成正比,其拷贝数可扩增数十甚至上百倍,多药耐相关蛋白(MRP)在非小细胞肺癌中均有较高的阳性表达并共同介导参与了非小细胞肺癌固有的多药耐药机制。

对于非小细胞肺癌的多药耐药,目前尚缺乏有效的解决方法。作用于P-糖蛋白的抑转剂、环胞菌素A、激素类及抗激素类药物、干扰素、谷胱甘肽耗竭剂、药物蛋白交联剂等可能有一定的耐转作用。然而这些药物均不能从根本上解决问题,并具有一定的不良反应。从策略上分析,解决多药耐药最有希望的方法为针对非小细胞肺癌的基因治疗。

基因治疗的方法有多种,针对多药耐相关基因的高表达,可以采用基因工程技术生产耐药蛋白的拮抗剂,与化疗药联用可使耐药现象得以逆转,使原来耐药患者对化疗变得再次敏感。亦可采用反义寡聚核苷酸或SiRNA干扰技术封闭异常高表达的耐药相关的表达,降低肺癌组织的耐药相关蛋白或因子的表达水平,解除肺癌细胞的化疗抵抗。另外,基因结构和表达异常是肿瘤细胞的分子特征,对结构和功能紊乱的肿瘤相关基因进行体外矫正,再导入肺癌细胞内使其功能恢复正常。目前针对mdrl、survivin、bcl-2、Tp53等基治疗的实验研究已显示初步效应。如果基因治疗技术最终获得完全成功,甚至可以替代目前的化疗,这也是攻克肺癌一项最有前景的方法之一。

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