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龚艳萍 三甲
龚艳萍 副主任医师
华西医院 甲状腺外科

关于甲状腺微小癌规范管理

甲状腺微小乳头状癌过度治疗与不足 — 朱精强教授

作者单位:四川大学华西医院甲状(旁)腺疾病诊治中心

摘要
近年来,关于甲状腺微小乳头状癌(PTMC)的诊治争议越来越大,对其治疗不足和过度治疗在临床中同时存在。治疗不足包括:应手术者未行手术;首选消融治疗;违背“两个至少”的原则;对侧侧区有淋巴结转移病例仅行患侧腺叶+峡部切除术及患侧中央区+颈侧区淋巴结清扫;合并对侧叶结节的 PTMC 仅行腺叶切除;术后不评估、不随访、不行恰当的促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。而过度治疗则包括:对肿瘤直径<5 mm,对侧腺叶无结节、无颈淋巴结转移、甲状腺外浸润等,以及其他甲状腺癌高危因素的病例行全甲状腺切除术+单或双侧中央区淋巴结清扫;因良性病变已行腺叶+峡部切除术,术后病理检查发现 PTMC(意外癌),无中央区淋巴结转移依据而再行中央区淋巴结清扫;对肿瘤直径<5 mm 的 PTMC 病人于妊娠早、晚期手术;行过度的 TSH 抑制治疗及随访周期<3 个月等。鉴于此,临床应正确认识 PTMC,依据现有科学水平进行正确评估,依据手术的安全性、病人意愿及医疗资源等因素综合判断,制定合理的诊疗方案。

关键词
甲状腺微小乳头状癌;过度治疗;治疗不足

近年来,关于甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)诊断和治疗的争议是甲状腺外科最热门话题之一。争议的主要焦点是对 PTMC 是否存在过度诊断及治疗。本文通过分析 PTMC 的生物学行为、治疗现状、病人心理及医疗资源等因素,探讨对 PTMC 诊治中的过度与不足。

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须明确的几个关键问题
1.1 PTMC 不等于早期癌

PTMC 是指肿瘤直径≤1 cm 的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)。绝不能认为 PTMC 是早期癌,其生物学行为与 PTC 一致,同样有局部甲状腺外浸润、颈淋巴结转移及全身转移等特征。PTMC 通过术后病理学检查诊断分期为 T3、T4 的比例可分别达 20.7%和 7.2%,中央区淋巴结转移(N1a)和颈侧区淋巴结转移(N1b)发生率可分别达 82.0% 和 21.2%,远处转移发生率为 3.0%,10 年复发率为 7.3%,10 年病死率为 1.0%。

1.2 癌症的发展规律

癌症的发生一定是从癌细胞开始,癌灶一定是从小到大生长,绝对不可能一开始就是大的(晚期)癌灶。故中晚期 PTC 一定是从 PTMC 进展而来。

1.3 PTC 去分化特性

尽管大多数 PTC 比较惰性,生长缓慢,但其除了可以浸润局部重要组织(T3、T4)外,更严重的是可去分化变为预后极差的甲状腺低分化癌和(或)未分化癌,p53 基因突变在该过程中具有关键作用,约 80.0%的甲状腺未分化癌是由分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)去分化而来。近年来,临床观察发现,DTC 去分化具有年轻化的趋势。

1.4 长期观察随访

对于 PTMC 的持续高度关注发生在最近 10 年,尤其是近两年,对 PTMC 是否存在过度诊断和治疗的争议几乎达到白热化程度。如果仅凭 10 年或 20 年的观察结果来判断 PTMC 的结局,并不科学。根据 PTC 的生物学特性,对其结局指标的关注至少须为 30~40 年甚至更长的时间,方可得出相对客观的结论。

1.5 PTMC 预后判断指标

虽然目前对 PTMC 的诊断已达到较高的临床水平,但目前国内外尚无法精准地判断 PTMC 的预后。甲状腺癌 BRAFV600E 突变是近年来研究最广泛、最深入的生物学指标之一,但多数研究认为,其对 PTMC 的预后判断无明显效果。此外,TERT 基因突变的研究也取得了明显的进展,但其还未能在临床上推广。

1.6 病人心理压力

在制定 PTMC 的治疗及随访方案时,除了关注肿瘤对身体造成的影响外,还应关注肿瘤对病人心理、生活质量的影响。带瘤存活对于每位病人均是巨大的心理挑战,故绝大多数 PTMC 病人都毫不犹豫地选择手术治疗。部分选择观察的病人在一段时间后也最终要求手术治疗。选择观察及长期等待手术的病人大多表现为焦虑、失眠、易怒、情绪不稳,工作效率明显下降,与家人及同事的关系恶化等,生活质量明显下降。对此类 PTMC 病人,手术治疗的意义可能更多的是减轻心理压力。

1.7 肿瘤防治原则

肿瘤防治原则是:早发现、早诊断、早治疗。PTMC 具有恶性肿瘤的共同特点,所以同样须遵守肿瘤防治原则。其实,前列腺癌与 PTMC 无论是发病率还是预后均惊人的相似,却很少有关于其过度诊断和治疗的报道。

1.8 卫生经济学评估

早期肿瘤的诊治所花费的医疗成本及消耗的医疗资源明显低于中晚期肿瘤。早期治疗不仅疗效好,而且治疗风险低、并发症少。尽管 PTMC 是 PTC 发病率增高的主要因素之一,但其他各期 PTC 的发病率亦在增加,故其病死率并未明显降低。

1.9 国内外PTC治疗的差距

美国 SEER 数据库资料显示,2003-2009 年手术治疗的 DTC 病人的5年存活率为 98.2%,而我国 1999-2007 年甲状腺癌病人的 5 年(随访时间截至2010 年)相对存活率为 67.5%。如此巨大的差距反映出 PTC 治疗的必要性。要提高 PTC 病人的存活率,尤其是长期存活率,必须坚持肿瘤防治基本原则及规范化治疗,而对 PTMC 的规范化诊治是重中之重,也是最佳的、最有效的捷径。

通过上述几点可看出,对大多数 PTMC 病人不仅应手术治疗,而且应提倡手术治疗的规范化。而我国目前确实存在对 PTMC 治疗不足及过度的现象,下面对其进行具体分析。

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治疗不足
2.1 消融治疗

近年来,国内部分医院错误地使用甲状腺结节消融治疗,不仅对良性结节进行消融治疗,对恶性结节也行消融治疗;不仅对有细胞学检查依据的行消融治疗,对没有细胞学检查依据的也行消融治疗。对恶性结节消融治疗的后果是可能残留癌组织,更重要是不能规范地处理中央区淋巴结,由于消融后的局部粘连,大大增加以后手术治疗的风险。因此,规范我国甲状腺结节的消融治疗迫在眉睫。

2.2 违背“两个至少”的原则

2012 年我国发布的《甲状腺结节及分化性甲状腺癌诊治指南》(以下简称我国指南)中对于 PTMC 手术方案明确指出,应遵循“两个至少”的原则:至少行患侧腺叶+峡部切除;至少行患侧中央区淋巴结清扫。这是通过有效减少再次手术来降低手术并发症发生率,提高病人生活质量的最好方法。甲状腺手术的主要风险在中央区,故应大力提倡“争取一次性彻底解决中央区(甲状腺及中央区淋巴结)的问题,最好不超过两次”的原则。

其主要理由为:首先,再次手术的严重并发症发生率明显高于初次手术;其次,中央区淋巴结转移发生率较高,如果不常规清扫患侧中央区淋巴结,则再次手术风险将明显增加;此外,专科医师初次行中央区淋巴结清扫不增加手术风险。

2.3 对侧区有明显淋巴结转移病人仅行患侧腺叶+峡部切除术及患侧中央区+颈侧区淋巴结清扫

PTMC 的颈侧区淋巴结转移发生率可达 21.2%,即使对于 cN0 PTMC 病人,也不可完全忽视侧区淋巴结转移的可能性,尤其是肿瘤位于腺叶上份的病例。如颈侧区淋巴结有明显转移,则对侧中央区淋巴结转移的可能性较高,故须清扫,且术后应行碘 131 治疗,而其先决条件是行全甲状腺切除术。因此,仅行患侧腺叶+峡部切除术属于治疗不足,还须再次手术。

2.4 合并对侧腺叶结节的PTMC仅行腺叶切除

我国指南推荐,合并对侧腺叶结节的PTMC 应行全甲状腺切除术。

其理由可能是:

一次性解决多灶癌。多灶性是PTC 的重要生物学特性,文献报道,多发病灶占PTC 的18.0% ~87.0% ,约22.7%为双侧癌。

对侧结节的性质(术中冰冻病理学检查)直接决定了是否行对侧中央区淋巴结清扫。

利于术后碘 131 治疗。

利于随访中监测血清甲状腺球蛋白(Tg)水平。

2.5 应手术者未行手术

仅重视癌灶,忽略了颈淋巴结转移或合并甲状腺癌高危因素;不重视病人的手术诉求,已有或由此导致病人精神障碍;未排除高侵袭性亚型或甲状腺髓样癌等预后较差的肿瘤而盲目观察等,均属于治疗不足。

2.6 术后不评估、不随访、不行恰当的促甲状腺激素(TSH)抑制治疗

PTCM 具有 PTC 的所有特性,应对其风险进行动态评估,以制定相应的随访治疗方案。决不能简单地认为,对于所有PTMC 手术治疗即可治愈;须明确,其术后 10 年复发率可达7.3%,病死率达1.0%。

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过度治疗
目前,临床中确实可能存在对 PTMC 的过度治疗,主要体现在:

对肿瘤直径<5 mm,无颈淋巴结转移、甲状腺外浸润等高危因素的PTMC 病人,行全甲状腺切除术+单或双侧中央区淋巴结清扫。

因良性病变已行腺叶+峡部切除术,术后病理检查发现 PTMC(意外癌),无中央区淋巴结转移依据而行中央区淋巴结清扫。

对肿瘤直径<5 mm 的 PTMC 病人于妊娠早、晚期手术。

行过度的 TSH 抑制治疗等。

4
结语
笔者认为,临床医师不应过度关注 PTMC,其只是人为地依 PTC 肿瘤直径划分的一个类型,没有太多的实际意义。PTMC 具有 PTC 的所有特性,只是更具隐蔽性及麻痹性。作为外科医师应有自己的见解,不为外周舆论所影响,决不能有从众心理。从肿瘤防治原则来看,凡是确诊为癌行手术治疗均不属于过度治疗。当然,的确有相当部分的 PTMC 可能很长时间(甚至终身)不发展。因此,须依据现有科学水平进行评估,依据手术的安全性、病人意愿及医疗资源等因素综合判断,制定合理的诊疗方案。

本文转载自微信公众号中国实用外科杂志,转发已获授权。

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龚艳萍
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