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罗义 三甲
罗义 主任医师
广州市第一人民医院 心血管内科

高血压病的联合用药和复方制剂

一线抗高血压药物有六类,即血管紧张素转换酶抑制剂(A: angiotensin converting enzyme inhibitors, ACE I) 、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或拮抗剂(A: angiotensin Ⅱ receptor blockers or antagonists, ARB) 、β受体阻滞剂(B: beta-blockers) 、钙拮抗剂(C: calcium antagonists) 、利尿剂(D: diauretics) 、α1 受体阻滞剂。吲哚帕胺(钠催离)是一种兼有钙拮抗作用的利尿剂。α1 受体阻滞剂由于对高血压患者(尤其合并心衰、冠心病)的死亡率无显著降低,甚至还有升高趋势,因此该类药物临床应用日趋减少,已逐渐淡出一线抗高血压药物范畴。目前临床上使用最多的一线抗高血压药物主要是前五类, 可简单用AB/CD来表示。降压药物的选药原则应考虑四个方面,即降压效果、临床情况、生活质量和药物费用。降压药物的选药方法目前基本上都是采用个体化选药方法。根据高血压患者的不同情况,这六类药物都可作为首选药物。但是,在高血压患者中,只有30%的病人仅用一种药物可使血压控制到目标水平,而70%的病人需要联合应用两种或更多药物才能使血压获得理想控制。为了更有效地控制血压,同时又不至于产生明显的不良反应,小剂量联合用药已成为现代高血压治疗的原则之一。药物的联合除了有其一般的原则外,要真正得到最佳联合,还必须考虑病人的多种个体因素。个体化、小剂量、达标优化联合、降低总风险是当前的降压治疗原则。广州市第一人民医院心血管内科罗义

1 降压药联合的原则

1. 1 增强疗效- 减少不良反应原则 这是降压药联合应用的核心原则。合理联合使用不同类药物,不仅能使各类药物的降压作用相加或增强,还可减少不良反应。ACE I与噻嗪类利尿剂合用,前者可减轻后者引起的低钾血症和对抗后者引起的交感激活,后者带来的血容量相对减少可增强前者的降压作用。ACEI与钙拮抗剂合用可通过不同的机制降低外周血管阻力而增强降压作用,而且可明显减少单用钙拮抗剂引起的水肿不良反应,适用于中、重度高血压。ACEI、ARB和β受体阻滞剂抑制肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统的活性,而钙拮抗剂和利尿剂激发这个系统的活性,因此前三类药与后两类药联合应用就比较合理。β阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂合用其降压作用相加,而且前者还可减轻后者引起反射性心率增快的不良反应,并能提高治疗冠心病的疗效。β阻滞剂可拮抗利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用。β阻滞剂与α1 阻滞剂联用也能增强疗效,前者尚能抵消后者引起的心动过速不良反应。一般认为利尿剂可与各类降压药联用,不仅能增强降压作用,而且能减轻其他某些降压药(如β阻滞剂、α1 阻滞剂)引起的水钠潴留,ACE I和ARB的轻度潴钾作用可对消利尿剂使血钾减少的不良反应,利尿剂可算得上联合降压中的最佳“配角”。如果三种以上降压药联合应用,其中一种应是利尿剂,否则很难达到理想的降压效果。但由于β阻滞剂和利尿剂对血脂和血糖代谢均有一定的不良影响,还可引起性功能障碍,所以不宜长期联合应用。

1. 2 小剂量联合原则 关于降压药的剂量,除β阻滞剂、α1 阻滞剂外,其他降压药一般不会用三个以上的剂型剂量(如福辛普利1片为10mg,此即一个剂型剂量) ,这是因为所有降压药都有一定的不良反应,若通过不断增加一种药物的剂量来增加疗效,其代价可能是增加该药物的不良反应。目前公认,降压药联合用药应采取小剂量联合,多数降压药用一个剂型剂量,少数必要情况下可用二或三个剂型剂量,双氢克尿噻只用半个或一个剂型剂量。此外,目前国外进口的降压药的有效性和安全性较好,但价格还比较高,我国不少病人尚难以承受长期应用这些药物的费用。因此,在实际临床工作中有时要求我们考虑这一因素而不能把   进口药的剂量用大。

1. 3 量加倍- 药加种序贯原则 当一种首选药的一个剂型剂量未能使血压下降到目标水平时,可将剂量加大1倍,或者加用第二种药;如血压仍未下降到目标水平,可将第二种药剂量加大1倍,或加用第三种药;如血压仍未下降到目标水平,可将第三种药剂量加大1倍,或加用第四种药;如血压仍然未下降到目标水平,应分析原因(是否为继发性高血压,是否为已合并严重靶器官损害如肾功能不全,是否为所用药物尚未能针对其高血压的发病机制,或者是顽固性高血压) ,采取相应的治疗方法或调整降压药种类。降压药的启用应该根据血压水平即高血压级别从1~3种药开始,然后再根据疗效进行药物种类和剂量的“微调”。一个具体的高血压患者究竟需几种降压药才能达到血压控制的目标水平,这多取决于高血压的程度。综合国际上许多大型临床试验发现: 所需降压药个数=高血压级别数±1。如1、2、3 级高血压常需降压药0 ~2、1 ~3、2 ~4 种。高血压急症还需静脉使用降压药。

1. 4 其他因素同控原则 高血压患者常常合并冠心病等其他危险因素,如吸烟、血脂异常、糖尿病肥胖等等,是否兼顾治疗这些危险因素也严重影响高血压病预后,因此必须同时控制。此外,高血压患者50%以上合并其他各种内科疾病,或者高血压本身已经导致靶器官损害,在选择降压药时必须考虑这些因素。综合干预,降低心血管病的总体危险。

2 降压药联合的常用方案

    一般认为, AB /CD五类降压药中,斜线不同侧的药物联合应用是适合的。常用联合方案有:ACE I +利尿剂, ACEI +钙拮抗剂, ARB +利尿剂,ARB +钙拮抗剂,β阻滞剂+利尿剂,β阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂。β阻滞剂+α1 阻滞剂也是可用方案之一。β阻滞剂与利尿剂虽然可以联合,但由于担心长期联合使用可能对代谢带来不良影响,目前学术上对其不看好。

3 降压药之间的配伍禁忌

3. 1 同类药物不能联合应用 比如美托洛尔和比索洛尔同属β阻滞剂,不能联用。但在确实必要的情况下,硝苯地平可与维拉帕米联用,这是一个例外,不过临床上不要泛用这种联合,因为有效的优秀的降压药不少,这种联合并非是优秀的联合方式,只能算非禁忌联合。不同作用机制的利尿剂可以联合。

3. 2 AB /CD斜线同侧药物不必联合应用 从理论上说,AB /CD五类降压药中,斜线同侧的药物一般无必要联合用来治疗高血压,部分理由是它们的降压机制相似,所以斜线同侧的药物不宜作首选联合。但斜线同侧的药物并非禁忌联合,实际临床应用中对那些血压较难控制的患者这种联合很普遍,如ACE I +β阻滞剂,利尿剂+钙拮抗剂,甚至还联用ACE I和ARB。

3. 3 β阻滞剂不宜与下列药物合用 与可乐定合用会加重心动过缓,突然停用可乐定则可能导致β阻滞剂诱发反跳性高血压,甚至心脑血管意外。与胍乙啶合用因两者都能降低心排血量,可诱发心衰和体位性低血压。与哌唑嗪合用容易出现哌唑嗪首剂反应,故在高血压开始治疗时两者不宜联合。与维拉帕米、硫氮酮合用会加重心动过缓、心脏传导阻滞和心衰,甚至心跳停搏。

3. 4 其他几个联合禁忌 胍乙啶与哌唑嗪,二氮嗪与呋塞米联用可引起严重的体位性低血压。可乐定与甲基多巴联用会加重各自的嗜睡和心动过缓不良反应。ACEI与保钾利尿剂合用可导致高钾血症。噻嗪类利尿剂与二氮嗪合用可使血糖升高,因此糖尿病患者不宜使用。

4 降压药的复方制剂

    有人总结出降压治疗过程中一种规律—“10定律”,即平均每降低10mmHg血压就要增加一种降压药物,为达到目标血压常需要三种以上降压药物合用,因此选用每日口服1次和药物间相互作用少的降压药物显得尤为重要。为了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性,降压药的复方制剂应运而生。

    我国早在20世纪60年代就开始研制复方降压药物,先后研制并应用的复方制剂有多种,但多选择中枢作用药或利尿剂作为搭配药。以中枢作用药与利尿剂联合为主的复方制剂:复方降压片、复方降压素片、复方降压胶囊、复方利血平片、复方可乐定、复方地舍平片(降压乐,安降乐)、复方催压降片、复方降压平片(北京降压0号)、常药降压片、脉舒静片、降压静片、维压静片、安降片。以中枢作用药与扩血管药联合的:安达血平(阿达芬)。以ACEI与利尿剂联合的:复方卡托普利片(克甫定)。以α受体阻滞剂与利尿剂联合的:复哌嗪。以利尿剂与利尿剂联合的:复方氨苯蝶啶(利降平)、复方阿米洛利片(武都力,蒙达清)。中西药合剂:新降片、复方罗布麻片、珍菊降压片(菊乐宁降压片)、安速降压片。国外的复方降压制剂起步比我们晚,但选择的药物比我们新(表1)。我国的复方降压制剂的最大缺憾是大型临床试验不足。

    近年来,对复方降压制剂的研究越来越重视,不但体现在剂型的改进和制剂的更新,而且还出现了新的给药系统。更加令人耳目一新的是,复方制剂的组成已经有了新的概念,不再是单纯几种降压药物的合理搭配,而是考虑到整个心脑血管疾病的综合防治。英国研制出一种新的复方制剂,包括一种降脂药、三种降压药、叶酸和阿司匹林,美国也研制出了用于防治心脑血管病的“多药片”。尽管这些复方制剂的效果尚需得到循证医学的验证,但是综合控制多重的心血管病危险因素这一理念已获得心血管医学界的广泛认同。

1 国外抗高血压复方制剂

联合方案                 合用的药                商品名

ACEI +钙拮抗剂       贝那普利、氨氯地平          Lotrel

                     依那普利、非洛地平          Lexxel

                     群多普利、维拉帕米          Tarka

                     依那普利、地尔硫            Teczem

 

ACEI +利尿剂         卡托普利、氢氯噻嗪          Capozide

                     贝那普利、氢氯噻嗪          Lotensin HCT

                     依那普利、氢氯噻            Vaseretic

                     赖诺普利、氢氯噻嗪           Prinzide

                     莫西普利、氢氯噻嗪          Uniretic

                     奎那普利、氢氯噻嗪          Accuretic

 

ARB +利尿剂          坎地沙坦酯、氢氯噻嗪        Atacand HCT

                     依普沙坦、氢氯噻嗪          Teveten HCT

                     依贝沙坦、氢氯噻嗪          Avalide

                     氯沙坦钾、氢氯噻嗪          HYZAAR

                     替米沙坦、氢氯噻嗪          Micardis HCT

                     缬沙坦、氢氯噻嗪            Diovan HCT

 

β阻滞剂+利尿剂       阿替洛尔、氯噻酮            Tenoretic

                     比索洛尔、氢氯噻嗪          Ziac

                     长效普萘洛尔、氢氯噻嗪      Inderide

                     美托洛尔、氢氯噻嗪          Lop ressor HCT

                     纳多洛尔、氢氯噻嗪          Corzide

                     噻吗洛尔、氢氯噻嗪          Timolid

 

中枢作用药+利尿剂    甲基多巴、氢氯噻嗪           Aldoril

                     利血平、氯噻嗪               Diup res

                     利血平、氢氯噻嗪             Hydrop res

 

利尿剂+利尿剂        阿米洛利、氢氯噻嗪           Moduretic

                     螺内酯、氢氯噻嗪             Aldactone

                     氨苯蝶啶、氢氯噻嗪           Dyazide

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