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韩成涛
韩成涛 主治医师
上海交通大学医学院附属同仁医院 泌尿外科

膀胱癌诊断治疗指南

一、前言
膀胱癌是我国泌尿外科临床上最常见的肿瘤之一,是一种直接威胁患者生存的疾病。为了进一步规范膀胱癌诊断和治疗方法的选择,提高我国膀胱癌的诊断治疗水平,中华医学会泌尿外科学分会于2006年组织有关专家组成编写组,在学会委员会的直接领导与组织下,以国内外循证医学资料为依据,参考《吴阶平泌尿外科学》、Campbell’s Urology以及欧洲泌尿外科学会(EAU)、美国泌尿外科学会(AUA)、美国国立综合癌症网络(NCCN)等相关膀胱癌诊断治疗指南,结合国内临床实际,编写完成了2007年版中国《膀胱癌诊断治疗指南》,并在2009年进行了更新,为我国不同医疗条件下泌尿外科医师选择合理的膀胱癌诊断方法与治疗手段提供了有益的指导,对提高我国膀胱癌的诊治水平起到了巨大的推动作用。上海交通大学医学院附属同仁医院泌尿外科韩成涛
两年来,随着膀胱癌诊断治疗相关研究的进展,使得《膀胱癌诊断治疗指南》又有了进一步更新的需要。在中华医学会泌尿外科学分会的统一领导安排下,《膀胱癌诊断治疗指南》编写组通过广泛征求意见,仔细查阅最新相关文献,并经过反复讨论,完成此版更新后的《膀胱癌诊断治疗指南》,以期对膀胱癌的临床诊断治疗工作提供更好的帮助。本版《膀胱癌诊断治疗指南》中共引用371条文献,其中由我国学者在国内或国际学术期刊中发表的论文共35条。
 
二、膀胱癌的流行病学和病因学
(一)流行病学
1.发病率和死亡率  世界范围内,膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位,在男性排名第六位,女性排在第十位之后[1]。在欧美,膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位,位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后,在女性恶性肿瘤亦排在十位以后[2-3]。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10.1/10万,女性为2.5/10万,年龄标准化死亡率男性为4/10万,女性为1.1/10万。美国男性膀胱癌发病率为24.1/10万,女性为6.4/10万[1]。美国癌症协会预测2010年美国膀胱癌新发病例数为70530例(男52760例,女17770例),死亡病例数为14680例(男10410例,女4270例)[4]。
在我国,男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位,女性排在第十二位以后[5],发病率远低于西方国家,2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3.8/10万,女性为1.4/10万[1]。近年来,我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势[6-7]。膀胱癌男性发病率为女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明显高于农村。2009年我国城市居民膀胱癌年龄标准化死亡率男性为3.79/10万,女性为1.30/10万;而农村男性居民膀胱癌年龄标准化死亡率为2.42/10万,女性为0.81/10万[8]。
而对分期相同的膀胱癌,女性的预后比男性差[9]。男性膀胱癌发病率高于女性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素,性激素可能是导致这一结果的重要原因[10,11]。
膀胱癌可发生在任何年龄,甚至于儿童。但是主要发病年龄在中年以后,并且其发病率随年龄增长而增加[12]。2001-2005年,美国65岁以下男性膀胱癌发病率为9.5/10万,女性为2.9/10万;而65岁以上老年男性发病率则为229.4/10万,女性为54.3/10万[13]。
种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美国白人的一半,但是其总体生存率却更差,而美国白人发病率高于美国黑人仅局限于非肌层浸润性肿瘤,而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似[14]。
由于对低级别肿瘤认识不同,不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异,使不同地域间的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同,在美国及大多数国家中,以移行细胞癌为主,占膀胱癌的90%以上,而非洲国家则以血吸虫感染所致的鳞状细胞癌为主,如在埃及,鳞状细胞癌约占膀胱癌的75%[15、16]。
2.自然病程  大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌,其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌[17]。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关,尤其是分期与分级,低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说,T1期膀胱癌发生肌肉浸润的风险要远高于Ta期。在欧洲肿瘤协作组(EORTC)广泛采用的用于预测膀胱癌复发及进展的权重评分表中,Ta期膀胱癌发生进展的权重评分为0,而T1期进展的权重评分则为4[18]。但膀胱癌的分级可能是更为重要的预测因子。研究发现:G1级膀胱癌出现进展的风险(6%)仅为G3级膀胱癌(30%)的1/5[19]。一组长达20年的随访资料发现,G3级膀胱癌出现疾病进展风险更高,TaG1膀胱癌为14%,而T1G3则高达45%,但是其复发的风险却相同,约为50%[20]。
原位癌的发病率占非肌层浸润性膀胱癌的5%-10%[21],Lamm[22]将原位癌分为3型。Ⅰ型没有侵袭性,单一病灶,为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶,可引起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并有一个或多个其他膀胱癌,会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险[23]。经腔内切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约54%,膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30%-52%,而BCG膀胱灌注可以将风险降至30%以下[24]。
(二)致病的危险因素与病因学
膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程,既有内在的遗传因素,又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素,约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起,吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍,其危险率与吸烟强度和时间成正比[25,26]。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品,职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素,约20%的膀胱癌是由职业因素引起的[27],包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产[26-31]。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险[32]。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)[33-35]、应用化疗药物环磷酰胺(潜伏期6-13年)[36]、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)[37]、近期及远期的盆腔放疗史[38-39]、长期饮用砷含量高的水[40]和氯消毒水[41]、咖啡[42]、人造甜味剂[43]及染发[44]。另外,膀胱癌还可能与遗传有关[45,46],有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加[47,48],遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高[49]。对于肌层浸润性膀胱癌,慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激(留置导尿管、结石[50])与之关系密切,其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。
正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素,尤其是芳香胺类化合物,如2-萘胺、4-氨基联苯,广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外,尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式,原癌基因编码正常细胞生长所必须的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后变为癌基因,可使细胞无节制的分裂,导致膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等[51-63]。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活,使DNA受损的细胞不发生凋亡,导致细胞生长失控。研究发现:含有p53、Rb、p21等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关[64],而且,P53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力[65]及预后密切相关[65,66]。近来,SYK、CAGE-1等基因的超甲基化被认为与膀胱癌的进展相关[67]。此外,膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达,如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力[68]及转移[69,70]。
尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性,上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险因素,研究表明,上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌的风险累计达15%-50%,但目前尚无可靠的指标对膀胱癌的发病风险进行预测[71]。
三、膀胱癌的组织病理学
目前,膀胱癌的分级广泛采用WHO的国际肿瘤组织学分类(WHO 1973, 1998, 2004)分级标准[1-3],而浸润深度则主要以国际抗癌联盟 (Union Internationale Contre le Cancer/International Union Against Cancer, UICC) TNM分期法为标准[4,5]。
(一)膀胱癌的组织学类型
被覆尿路的上皮统称为尿路上皮(urothelium)或移行上皮(transitional epithelium),本指南中主要采用尿路上皮的概念。
膀胱癌包括尿路上皮(移行)细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌,其次还有较少见的小细胞癌、混合型癌、癌肉瘤及转移性癌等。其中,膀胱尿路上皮癌最为常见,占膀胱癌的90%以上[6,7];膀胱鳞状细胞癌比较少见,约占膀胱癌的3%~7%。膀胱腺癌更为少见,占膀胱癌的比例<2% [6-10],膀胱腺癌是膀胱外翻最常见的癌[11,12]。
(二)膀胱癌的组织学分级
膀胱癌的分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级(Grade)表示。关于膀胱癌的分级,目前普遍采用WHO分级法(WHO 1973[1], WHO/ISUP 1998[2], WHO2004[3])。
1. WHO1973分级法  1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级,分别用grade 1、2、3或grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示 (表1)。
2. WHO/ISUP分级法:1998年WHO和国际泌尿病理协会 ( International Society of Urological Pathology, ISUP) 提出了非浸润性尿路上皮(移行细胞)癌新分类法[2],2004年WHO正式公布了这一新的分级法[3]。
此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillary urothelial neoplasms of low malignant potential, PUNLMP)、低分级和高分级尿路上皮癌 (表1) (www.pathology.jhu.edu/bladder上可以查到各级膀胱肿瘤的详细描述)。
低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤的定义为尿路上皮乳头状肿瘤,其细胞形态正常,无恶性肿瘤的细胞学特征。虽然,此种尿路上皮肿瘤进展的风险很小,但不完全属于良性病变,仍有复发的可能。
建议使用WHO 2004分级法,以便用统一的标准诊断膀胱肿瘤,更好地反映肿瘤的危险倾向。但是,需要更多的临床试验验证新的WHO分级法优于WHO 1973分级法[13]。目前应该同时使用WHO 1973,WHO 2004分级标准。
(三)膀胱癌的分期
膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况,是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。国际抗癌协会的2002年第6版[4]TNM分期法已被普遍采用,2009年更新为第7版[5](表2),其中膀胱癌的T分期和M分期较过去的2002年第6版没有变化,N-淋巴结分期进行了重新修订,不再以淋巴结大小作为淋巴结分期的依据。
膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis, Ta, T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌,但一般分化差,属于高度恶性的肿瘤,向肌层浸润性进展的几率要高得多[14]。因此,应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。
 
表1  膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统
WHO 1973 分级
    乳头状瘤
    尿路上皮癌 1级,分化良好
    尿路上皮癌 2级,中度分化
    尿路上皮癌 3级,分化不良
WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分级
    乳头状瘤
    低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤
    乳头状尿路上皮癌,低分级
    乳头状尿路上皮癌,高分级
* WHO 1973, WHO 2004分级法是两个不同的分类系统,二者之间不能逐一对应。
 
 
表2  膀胱癌 2002 TNM 分期
T (原发肿瘤)
   Tx  原发肿瘤无法评估
   T0  无原发肿瘤证据
   Ta  非浸润性乳头状癌
   Tis  原位癌(‘扁平癌’)
   T1  肿瘤侵及上皮下结缔组织
   T2  肿瘤侵犯肌层
      T2a  肿瘤侵犯浅肌层 (内侧半)
      T2b  肿瘤侵犯深肌层 (外侧半)
   T3  肿瘤侵犯膀胱周围组织
      T3a  显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织
      T3b  肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织 (膀胱外肿块)
   T4  肿瘤侵犯以下任一器官或组织,如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁
      T4a  肿瘤侵犯前列腺、子宫或阴道
      T4b  肿瘤侵犯盆壁或腹壁
 
N (区域淋巴结)
Nx  区域淋巴结无法评估
N0  无区域淋巴结转移
N1  真骨盆区(髂内、闭孔、髂外,或骶前)单个淋巴结转移
N2  真骨盆区(髂内、闭孔、髂外,或骶前)多个淋巴结转移
N3  髂总淋巴结转移
 
M (远处转移)
Mx  远处转移无法评估
M0  无远处转移
M1  远处转移
 
 
推荐意见:
1. 膀胱癌分期系统  推荐采用膀胱癌2009 TNM分期系统(UICC)。
2. 膀胱癌分级系统  在证明新的WHO分级法比WHO 1973分级法更合理之前,应该同时使用WHO 1973和WHO 2004分级法。
四、膀胱癌的诊断
(一)早期检测与症状
血尿是膀胱癌最常见的症状,尤其是间歇全程无痛性血尿,可表现为肉眼血尿或镜下血尿,血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。
膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、排尿困难和盆腔疼痛为首发表现,为膀胱癌另一类常见的症状,常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关[1],而Ta、T1期肿瘤无此类症状[2]。
其他症状还包括输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛,均为晚期症状。
(二)体格检查
膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据[1]。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等,但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限[2]。
    (三)影像学检查
1.超声检查  超声检查可通过三种途径(经腹、经直肠、经尿道)进行,可同时检查肾脏、输尿管、前列腺和其他脏器(如肝脏等)。经直肠超声显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺较清楚。经尿道超声应用不太广泛,需麻醉,但影像清晰,分期准确性较高[3]。国外报道经尿道超声判定肿瘤分期,与病理分期相比,结果显示非肌层浸润性肿瘤准确率为94%~100%,肌层浸润性肿瘤准确率为63%~96.8%[3,4]。
彩色多普勒超声检查还可显示肿瘤基底部血流信号,但膀胱肿瘤血流征象对术前肿瘤分期、分级帮助不大[5]。
总之,超声检查不仅可以发现膀胱癌,还有助于膀胱癌分期,了解有无局部淋巴结转移及周围脏器侵犯,尤其适用于造影剂过敏者[2]。
2. 泌尿系统平片和静脉尿路造影(KUB+IVU)  泌尿系统平片及静脉尿路造影检查一直被视为膀胱癌患者的常规检查,以期发现并存的上尿路肿瘤。但初步诊断时此项检查的必要性目前受到置疑,因为其获得的重要信息量较少[7,8]。泌尿系统CT成像(CTU)可替代传统IVU检查, 可提供更多的检查信息,并对泌尿上皮肿瘤具有更高的诊断准确率,而缺点是更多的射线暴露量[9]。
一组793例膀胱肿瘤患者上尿路肿瘤发生率仅有1.1%(9例),而IVU只对6例做出诊断。但如果怀疑有T1G3肿瘤(该类肿瘤可致上尿路肿瘤发生率增加7%)、浸润性膀胱肿瘤或膀胱肿瘤并发肾盂、输尿管肿瘤以及有肾积水征象时仍有其应用价值[10]。
3. CT检查  传统CT(平扫+增强扫描)对诊断膀胱肿瘤有一定价值,可发现较大肿瘤,还可与血块鉴别。近年来,多排(64~128排)螺旋CT分辨率大大提高,可以发现较小肿瘤(1~5mm)[11,12] ,但是原位癌仍不易被发现,不能了解输尿管情况,分期准确性不高,肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症,不能准确区分肿瘤是局限于膀胱还是侵犯到膀胱外[13],而且既往有肿瘤切除史者可因局部炎症反应所致的假象而造成分期过高。因此,如果膀胱镜发现肿瘤为实质性(无蒂)、有浸润到肌层的可能或了解肝脏有无病变时可进行CT检查[1]。
一组浸润性膀胱肿瘤患者行CT检查,诊断准确率只有54.9%,39%分期偏低,6.1%偏高[13]。但患者若存在尿道狭窄或膀胱有活动性出血不能进行膀胱镜检查,CT仍有其优越性[14]。
CT仿真膀胱镜可获取与膀胱镜相似的视觉信息,虽不能完全替代膀胱镜,但有其应用价值,是膀胱镜较好的替代和补充方法[14]。
施行CT仿真膀胱镜时,一种方法是将尿液引出,用气体充盈膀胱,然后进行扫描,将所获数据进行三维重建。采用CT仿真膀胱镜检查准确率为88%,CT仿真膀胱镜对>5 mm的肿块能准确识别,并可以显示小至2mm的粘膜异常[14]。CT仿真膀胱镜检查还可经静脉或经膀胱注入造影剂进行对比[15-17]。
国内一项研究对膀胱癌患者行螺旋CT多平面重组(MPR)、三维(3D)重建和CT仿真膀胱镜(CTVC)成像,结果显示CT对肿瘤术前分期准确率为87.7%,轴位图像能较好显示浸润深度。MPR可更直观观察肿瘤起源、向周围侵犯情况及其与输尿管的关系。3D和CTVC能清楚显示肿瘤大体形态及其与输尿管开口的关系[18]。
4. 胸部检查  术前应常规拍胸部X线片,了解有无肺部转移。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT [6]。
5. MRI检查  传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。MRI检查膀胱,T1加权像尿呈极低信号,膀胱壁为低至中度信号,而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况,甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。T2加权像尿液呈高信号,正常逼尿肌呈低信号,而大多数膀胱癌为中等信号。低信号的逼尿肌下方的肿瘤出现中断现象提示肌层浸润。因此,MRI有助于肿瘤分期。动态MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层侵犯程度方面准确性高于CT或非增强MRI [19]。由于膀胱肿瘤的平均表观弥散系数(ADC)较周围组织低,弥散加权成像(DWI)能更好的对肿瘤的T分期进行术前评估,且在可能在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值[20]。
应用MRI仿真膀胱镜诊断肿瘤效果较好(包括较小肿瘤)[21,22]。膀胱癌患者行MRI膀胱造影,以术中或膀胱镜结果作为参考标准,仿真膀胱镜重建与多维重建的敏感性和特异性较高[23]。
在分期方面,应用增强剂行MRI检查进行分期,可区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度[24],也可发现正常大小淋巴结有无转移征象[25]。例如,应用铁剂作为增强剂可鉴别淋巴结有无转移:良性增大的淋巴结可吞噬铁剂,在T2加权像上信号强度降低,而淋巴结转移则无此征象[19]。最近有人评价钆增强MRI对膀胱癌分期的准确程度,MRI分期准确率为62%,32%出现分期过高,但在区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤或区分肿瘤局限于膀胱与否方面,MRI分期准确率则分别提高到85%和82%[24]。
在检测有无骨转移时MRI敏感性远高于CT,甚至高于核素骨扫描[6]。
6. 骨扫描  一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛,怀疑有骨转移时使用[1]。
7. PET(正电子发射断层扫描)一般不用于诊断,因示踪剂FDG(氟脱氧葡萄糖)经肾脏排泌入膀胱会影响对较小肿瘤的诊断,而且费用较高,限制了其应用。目前,PET/CT主要应用于肌层浸润性膀胱癌术前分期,但有关肿瘤分期目前研究较少,例数不多,因而结果也不甚相同。尽管已有使用新型示踪剂(如胆碱、蛋氨酸)的报道,有限的数据显示11C-胆碱可能是检测淋巴结转移的一种很有前途的示踪剂,但还需进一步证实[26-28]。
 
(四)尿细胞学
尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿标本的采集一般是通过自然排尿,也可以通过膀胱冲洗,这样能得到更多的癌细胞,利于提高诊断率。尿细胞学阳性意味着泌尿道的任何部分,包括:肾盏、肾盂、输尿管、膀胱和尿道,存在尿路上皮癌的可能。根据文献报道[29],尿细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%~75%,特异性为85%~100%。敏感性与癌细胞恶性分级密切相关,分级低的膀胱癌敏感性较低,一方面是由于肿瘤细胞分化较好,其特征与正常细胞相似,不易鉴别,另一方面由于癌细胞之间黏结相对紧密,没有足够多的癌细胞脱落到尿中而被检测到,所以尿细胞学阴性并不能排除低级别尿路上皮癌的存在;相反,分级高的膀胱癌或原位癌,敏感性和特异性均较高[30-32]。尿标本中癌细胞数量少、细胞的不典型或退行性变、泌尿系感染、结石、膀胱灌注治疗和检查者的技术差异等因素会影响尿细胞学检查结果[33, 34]。
(五)尿液膀胱癌标记物
为了提高无创检测膀胱癌的水平,尿液膀胱癌标记物的研究受到了很大的关注,美国FDA已经批准将BTAstat、BTAtrak、NMP22、FDP、ImmunoCyt和FISH用于膀胱癌的检测。其他还有许多的标记物,如:端粒酶、存活素 (survivin)、微卫星分析、CYFRA21-1和LewisX等,在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感性和特异性[29]。虽然大部分尿液膀胱癌标记物显示出了较高的敏感性,但是其特异性却普遍低于尿细胞学检查,到目前为止,仍然没有一种理想的标记物能够取代膀胱镜和尿细胞学检查而对膀胱癌的诊断、治疗、术后随诊和预后等方面做出足够的判断[29,35,36]。相信随着新技术的出现,尿液膀胱癌标记物的研究和应用前景是光明的[36]。
(六)膀胱镜检查和活检
膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法。通过膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态(乳头状的或广基的)、部位以及周围膀胱粘膜的异常情况,同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理诊断。如有条件,建议使用软性膀胱镜检查,与硬性膀胱镜相比,该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。
膀胱肿瘤通常是多灶性的,非肌层浸润性膀胱癌可以伴有原位癌或发育不良,表现为类似炎症的淡红色绒毛样的粘膜改变,也可以完全表现为正常。
不建议对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱粘膜实行常规的随机活检或选择性活检,因为发现原位癌的可能性很低(小于2%),特别是对于那些低风险的膀胱癌[37]。但当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱粘膜表现异常时,建议行选择性活检(selected biopsy),以明确诊断和了解肿瘤范围。在尿细胞学检查阳性而膀胱粘膜表现为正常、怀疑有原位癌存在时,应考虑行随机活检[38]。如果膀胱肿瘤为原位癌、多发性癌或者肿瘤位于膀胱三角区或颈部时,并发前列腺部尿道癌的危险性增加,建议行前列腺部尿道活检,此外,尿细胞学阳性或前列腺部尿道粘膜表现异常时,也应行该部位的活检[39,40]。
(七)诊断性经尿道电切术(TUR)
如果影像学检查发现膀胱内有非肌层浸润的肿瘤占位病变,可以省略膀胱镜检查,直接行TUR,这样可以达到两个目的,一是切除肿瘤,二是明确肿瘤的病理诊断和分级、分期,为进一步治疗以及判断预后提供依据[41]。
TUR方法:如果肿瘤较小(小于1cm),可以将肿瘤与其基底的部分膀胱壁一起切除送病理检查;如果肿瘤较大,则行分步骤切除,先将肿瘤的突起部分切除,然后切除肿瘤的基底部分,基底部分应包含膀胱壁肌层,最后切除肿瘤的周边区域,将这三部分标本分别送病理检查 [41,42]。TUR时尽量避免烧灼,以减少对标本组织的破坏[43]。(也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围粘膜进行活检,这样能够有效地保护标本组织不受损伤,可以配合TUR酌情使用。)
(八)荧光膀胱镜检查
荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂,如:5-氨基酮戊酸(5-ALA)、Hexaminolaevulinate(HAL)或Hypericin,产生的荧光物质能高选择的积累在新生的膀胱粘膜组织中,在激光激发下病灶部位显示为红色荧光,与正常膀胱粘膜的蓝色荧光形成鲜明对比,能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、发育不良或原位癌,检出率可以提高14%~25%[44,45]。欧洲泌尿外科学会指南推荐,在怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查正常时,应该考虑使用荧光膀胱镜做进一步检查[46]。近来有报道[47-49],在荧光膀胱镜引导下行膀胱肿瘤电切术,与普通的电切术相比,能够明显降低肿瘤的术后复发率,但对肿瘤的进展率和患者生存率的影响还有待于做进一步的临床观察[50]。荧光膀胱镜的缺点是诊断膀胱癌的特异性相对不高,炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗会导致假阳性结果[50,51]。
(九)二次经尿道电切术(ReTUR)
非肌层浸润性膀胱癌电切术后,相当多的肿瘤复发是由于肿瘤残余造成的[52,53],特别是中、高分级的T1期膀胱癌,首次电切术后肿瘤残余率可以达到33.8%~36%[54,55],此外,由于电切技术和送检肿瘤标本质量问题,首次电切还可以造成一部分肿瘤的病理分期偏差[56,57]。一些学者建议[56-59],对非肌层浸润性膀胱癌在首次电切术后短期内进行ReTUR,特别是对那些高风险的T1期膀胱癌,可以降低术后肿瘤复发率和进展率,并且可以获得更准确的肿瘤病理分期。文献报道[55],ReTUR可以使T1期膀胱癌患者术后的肿瘤复发率由63.24%降到25.68%,肿瘤进展率由11.76%降到4.05%。至于首次电切术后何时进行ReTUR目前还没有定论,多数学者建议在首次电切术后2~6周内进行。
 
推荐意见:
1.膀胱肿瘤患者需询问病史,做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。 
2.对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。
3.对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确粘膜异常者应考虑随机活检。
4.对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。
 
五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗
非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer)或表浅性膀胱癌(superficial bladder cancer)占初发膀胱肿瘤的70%,其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%[1]。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌,但两者的生物学特性有显著不同,由于固有层内血管和淋巴管丰富,故 T1容易发生肿瘤扩散[2]。
某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关。其中与复发密切相关的因素包括肿瘤数目、肿瘤的复发频率,尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括肿瘤的病理分级和肿瘤分期[3-7]。膀胱颈处的肿瘤预后较差[8]。根据复发风险及预后的不同,非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组:
1. 低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 单发、Ta、G1(低级别尿路上皮癌)、直径<3cm(注:必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌)。
2. 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 多发或高复发、T1、G3(高级别尿路上皮癌)、Tis。
3. 中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 除以上两类的其他情况,包括肿瘤多发、Ta~T1、 G1~G2(低级别尿路上皮癌)、直径>3cm等。
欧洲膀胱癌指南根据EORTC评分表的肿瘤评分,将非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌分为低危、中危和高危(参见九(二)《膀胱癌的预后因素》一节)。
(一)手术治疗
1.经尿道膀胱肿瘤切除术  经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法,同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得[9,10]。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的:一是切除肉眼可见的全部肿瘤,二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后,建议进行基底部组织活检,便于病理分期和下一步治疗方案的确定。对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤,建议术后2~6周再次行TUR-BT,可以降低术后复发概率[11,12]。
2.经尿道激光手术  激光手术可以凝固,也可以汽化,其疗效及复发率与经尿道手术相近[13,14]。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难,一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌,以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。
3.光动力学治疗  光动力学治疗(photodynamic therapy, PDT)是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后,在激光作用下产生单态氧,使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法[15,16]。
(二)术后辅助治疗
1.术后膀胱灌注化疗  TUR-BT术后有10%~67%的患者会在12个月内复发,术后5年内有24%~84%的患者复发,可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关[17,18]。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期,分别为术后的100~200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关,而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌,但在临床治疗中仍有很高的复发概率,而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题[19],因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。
(1)TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗:TUR-BT术后24小时内完成表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(THP)或丝裂霉素(mitomycin)等膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低39%[20-23],因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗,但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜采用[24]。TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效。低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后,肿瘤复发的概率很低,因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗[25]。
(2)术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗:对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌,术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后,建议继续膀胱灌注化疗,每周1次,共4~8周,随后进行膀胱维持灌注化疗,每月1次,共6~12个月[26,27]。研究显示,非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率,因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月[27]。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率[26]。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时,应延迟或停止灌注治疗,以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发,没有证据显示其能预防肿瘤进展[28]。
(3)膀胱灌注化疗的药物:膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关,并且药物浓度比药量更重要[29]。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱,并保留0.5~2小时 (注:膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水,避免尿液将药物稀释[30]。表柔比星的常用剂量为50~80mg,丝裂霉素为20~60mg,吡柔比星为30mg,羟基喜树碱为10~20mg[17,29,31,32,33]。其他的化疗药物还包括吉西他滨等[34]。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎,程度与灌注剂量和频率相关,TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。
    2.术后膀胱灌注免疫治疗
(1)卡介苗(BCG):BCG膀胱灌注指征:BCG的确切作用机制尚不清楚,多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗,可以预防膀胱肿瘤的进展[35,36]。BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程,而且由于BCG灌注的副作用发生率较高,对于低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌而言,其术后5年肿瘤复发概率为42%~65%,而进展概率为5%~8%[18,37],因此,中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发,一般建议采用膀胱灌注化疗,某些情况也可以采用BCG灌注治疗。由于术后膀胱有创面,因此术后即刻灌注治疗应避免采用BCG,以免引起严重的副作用。BCG膀胱灌注的剂量:BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答,再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时,一般采用常规剂量(120~150mg);BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时,一般采用低剂量(60~75mg)。研究发现采用1/3剂量BCG灌注治疗中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌时,其疗效与全剂量疗效相同,副作用却明显降低 [37]。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37%[36]。需维持BCG灌注1~3年(至少维持灌注1年),因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注,以保持和强化疗效[35,39]。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状,少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等[39]。因此,TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下,不能进行BCG膀胱灌注。
(2)免疫调节剂:一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发,包括干扰素、钥孔戚血蓝素(keyhole limpet hemocyanin, KLH)等[40,41]。
3.复发肿瘤的灌注治疗  膀胱肿瘤复发后,一般建议再次TUR-BT治疗。依照TUR-BT术后分级及分期,按上述方案重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者,建议行BCG灌注治疗[42, 43]。
4.膀胱原位癌的治疗  膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术,术后行BCG膀胱灌注治疗[44]。BCG灌注每周1次,每6周为1个周期,1个周期后有70%完全缓解。休息6周后,进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查,结果阳性者再进行1个周期,共6周的灌注治疗。另有15%的病例获得缓解。休息6周后,重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查,若结果仍为阳性,建议行膀胱根治性切除术及尿道根治性切除术。对于缓解的病例,应在第3、6、12、18、24、30和36个月时进行1个周期的BCG灌注防止复发。BCG治疗缓解率83%~93%,有11%~21%在5~7年内死于该病。无效及不完全反应肿瘤进展率33%~67%。若治疗9个月时未完全缓解或肿瘤复发,则建议行根治性膀胱切除术 [45-48] 。
5.T1G3膀胱癌的治疗  T1G3膀胱癌通过BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗,有50%可以保留膀胱[35,42,49]。建议先行TUR-BT术,术后2~6周后再次行TUR-BT术。无肌层浸润者,术后行BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗[50,51]。对于2周期BCG灌注治疗或6个月膀胱灌注化疗无效或复发的病例,建议行根治性膀胱切除术[52-54]。
 
推荐意见:
1. TUR-BT术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。
2. 对低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌,术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗。
3. 对中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌,术后单剂即刻膀胱灌注化疗后,应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗。
4. 对高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌,首选BCG膀胱灌注治疗(至少维持1年)。
5.膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(如肿瘤进展、肿瘤多次复发、 Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效等),则建议行根治性膀胱切除术。
六、肌层浸润性膀胱癌的治疗
(一)根治性膀胱切除术
根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术,是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗,是提高浸润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法[1-5]。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及邻近器官等情况,结合患者的全身状况进行选择。文献报道浸润性膀胱癌患者盆腔淋巴结转移的可能性为24%~43%[6,7],淋巴结清扫范围可根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定。
1.根治性膀胱切除术的指征  根治性膀胱切除术的基本手术指征为T2-T4a, N0-X, M0浸润性膀胱癌[4],其他指征还包括高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3肿瘤,BCG治疗无效的Tis,反复复发的非肌层浸润性膀胱癌,单靠TUR或腔内手术无法控制的广泛乳头状病变等;挽救性膀胱全切除术的指征包括非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发和膀胱非尿路上皮癌[8, 9]。
以上手术指征可独立选用,亦可综合应用。但应除外有严重合并症(心、肺、肝、脑、肾等疾病)不能耐受根治性膀胱切除术者。
2.根治性膀胱切除术的相关事项  根治性膀胱切除术的手术范围包括:膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端,并行盆腔淋巴结清扫术;男性应包括前列腺、精囊,女性应包括子宫、附件[9-11]。近年来有研究对男性是否应将前列腺完整切除,女性是否应切除阴道及尿道提出疑问[12,13]。如果手术尿道切缘阳性,原发肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部,则需考虑施行全尿道切除[14]。国内有学者认为若肿瘤累及前列腺、膀胱颈、三角区,或多发肿瘤、原位癌,应行全尿道切除术[15]。亦有报道术中尿道远端切缘送快速病理检查,明确有无肿瘤累及,以决定是否需同时行尿道切除术[8,10]。对于性功能正常的年龄较轻男性患者,保留性神经和精囊的手术可以使半数以上患者的性功能不受影响,但术后需严密随访,并且患者的长期转归有待进一步证实[13,16]。
目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种。与开放手术相比,腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛较轻、恢复较快的特点[17],但手术时间并不明显优于开放性手术[18],而且腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高。近来机器人辅助的腹腔镜根治性膀胱切除术可以使手术更精确和迅速,并减少出血量[19]。
淋巴结清扫不仅是一种治疗手段,而且为预后判断提供重要的信息[3]。目前主要有局部淋巴结清扫,常规淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫三种。局部淋巴结清扫仅切除闭孔内淋巴结及脂肪组织[3];扩大淋巴结清扫的范围是:主动脉分叉和髂总血管(近端),股生殖神经(外侧),旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端),髂内血管(后侧),包括腹主动脉远端周围,下腔静脉周围,闭孔,两侧坐骨前和骶骨前淋巴结,清扫范围向上甚至可以扩展至肠系膜下动脉水平;常规淋巴结清扫的范围达髂总血管分叉水平,其余与扩大清扫范围相同[20];淋巴结清扫术应清除15个以上淋巴结[21,22]。有学者认为扩大淋巴结清扫对患者有益,可以提高术后的5年生存率。阳性淋巴结占术中切除淋巴结的比例(淋巴结密度)可能是淋巴结阳性高危患者的重要预后指标之一[23]。
目前的随机对照研究显示,尽管术前放疗4-6周可以显著的降低浸润性膀胱癌的分期,但并不能显著延长患者的5年生存率[24-25]。
3.根治性膀胱切除术的生存率  随着手术技术和随访方式的改进,浸润性膀胱癌患者的生存率有了较大的提高[26,27]。根治性膀胱切除术围手术期的死亡率为1.8%~3.0%,主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血[1,27,28]。患者的总体5年生存率为54.5%~68%[1,28],10年生存率为66%[1]。若淋巴结阴性,T2期的5年和10年生存率分别为89%和78%,T3a期为87%和76%,T3b期为62%和61%,T4期为50%和45%。而淋巴结阳性患者的5年和10年生存率只有35%和34%[1]。
(二)保留膀胱治疗
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术,或不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者,可以考虑行保留膀胱的综合治疗。鉴于浸润性膀胱癌较高的淋巴结转移比例,考虑施行保留膀胱治疗的患者需经过细致选择,对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估,正确选择保留膀胱的手术方式,并辅以术后放射治疗和化学治疗,且术后需进行密切随访[29,30]。
浸润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种:经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)和膀胱部分切除术。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者,可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术:肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者,有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。近来有学者认为对于T2期患者,初次TUR-BT术后4~6周内再次行TUR-BT并结合化疗与放疗有助于保全膀胱[31]。
由于单一的治疗无法达到理想的保留膀胱的效果,所以目前保留膀胱的综合治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗[32]。该治疗方案的选择指征必须严格控制,且患者必须具有良好的依从性,才能得到较好的治疗效果。有研究显示,TURBT术后辅以顺铂类化疗方案及放射治疗,患者的治疗有效率可以达到60-80%。但是期间患者必须接受严密的观察,并及时的调整治疗方案[33-35]。
浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱综合治疗的5年总体生存率为45%-73%,10年总体生存率为29%-49%[34,36-38]。
 
推荐意见:
1.对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌首选根治性膀胱切除术,并同时进行淋巴结清扫。
2.如肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部,或手术尿道切缘阳性时,应行全尿道切除术。
3.特殊情况下行保留膀胱的手术须经过仔细选择,应辅以放、化疗,并密切随访。
七、尿流改道术
尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选,包括不可控尿流改道(noncontinent diversion)、可控尿流改道(continent diversion)、膀胱重建(bladder reconstruction)等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况,如年龄、伴发病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等,并结合患者的要求及术者经验认真选择[1]。泌尿外科医生术前需与患者充分沟通,告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点,取得一致意见后再决定尿流改道方式。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标[2]。神经衰弱、精神病、预期寿命短、肝或肾功能受损、尿道或其它手术切缘阳性的患者对于复杂性尿流改道术属于禁忌证[3]。
(一)不可控尿流改道(noncontinent diversion)
输尿管皮肤造口术(cutaneous ureterostomy)是一种简单、安全术式。由于输尿管直径小,输尿管皮肤吻合口狭窄发生率高[4]。尿流改道相关的并发症输尿管皮肤造口术要明显低于回、结肠膀胱术[5]。但是,皮肤造口处狭窄和泌尿道感染要高于回肠膀胱术[6]。适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱全切、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者。
回肠膀胱术(bricker operation)目前仍是一种经典的可选择的术式,主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。早期并发症可达48%,包括尿道感染、肾盂肾炎、输尿管回肠吻合口漏或狭窄[6]。长期随访结果表明,主要并发症是吻合口并发症(24%)和上尿路的功能和形态学上的改变(30%)[7,8,9]。随着随访时间的增加,并发症相应增加,5年并发症为45%,15年并发症增加到94%,后组患者上尿路的改变和尿石形成分别达50%和38%[7]。各种形式的肠道尿流改道中,回肠膀胱术的晚期并发症要少于可控贮尿囊或原位新膀胱[6]。伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式[10]。
乙状结肠膀胱术(sigmoid bladder)对于有原发性肠道疾病或严重放射性盆腔炎和不愿意接受可控性膀胱术的患者,可作为回肠膀胱术的替代术式。横结肠膀胱术对于进行过盆腔放疗或输尿管短的患者可选用[11,12]。
(二)可控尿流改道(continent diversion)
1.可控贮尿囊(continent reservior)  可控贮尿囊必须满足肠道去管重建成高容量低压贮尿囊,抗反流和控尿,能自行插管导尿的原则。随访发现该术式早,晚期并发症发生率分别为12%和37%[13]。晚期并发症主要有输尿管狭窄或梗阻、尿失禁、导尿困难和尿路结石,代谢并发症也比较常见。在一项800多名患者的回顾性研究中表明,使用原位阑尾作输出道的回结肠贮尿囊的患者中有23.5%发生吻合口狭窄,使用回肠套叠乳头瓣作输出道的回结肠贮尿囊为15%。10%的患者有结石形成[14-16]。可控贮尿囊适用于:①预期寿命较长、能耐受复杂手术;②双侧肾脏功能良好可保证电解质平衡及废物排泄;③无上尿路感染;④肠道未发现病变;⑤能自行导尿[1]。
2.利用肛门控制尿液术式  利用肛门括约肌控制尿液的术式包括:尿粪合流术,如输尿管乙状结肠吻合术,输尿管结肠、结肠直肠吻合术;尿粪分流术,如直肠膀胱术,直肠膀胱、结肠腹壁造口术。输尿管乙状结肠吻合术由于易出现逆行感染、高氯性酸中毒、肾功能受损和恶变等并发症,现已基本放弃,但这种术式的改良可以减少并发症的发生,所以还被一些治疗中心选择应用[17,18]。主要用于预期寿命短、手术耐受性差的晚期癌症患者。采用肛门括约肌控制尿液的术式的患者肛门括约肌功能必须良好。患者在站立位不能容纳400~500ml的尿液1小时、神经源性膀胱为利用肛门控制尿液术式的禁忌证[19]。
(三)膀胱重建(bladder reconstruction)或原位新膀胱(orthotopic neobladder)
近年来,原位新膀胱术逐渐已被各大医疗中心作为一些选择性病例根治性膀胱全切术后尿流改道的主要手术方式。可用于男性和女性患者。肠段的使用末端回肠应用较多,升结肠、盲肠、乙状结肠、胃应用相对较少。此术式主要优点是不需要腹壁造口,提高了生活质量和改变了自身形象。缺点是夜间尿失禁和排尿失败需要导尿或间歇性自我导尿[20]。长期并发症包括昼夜尿失禁(分别为8%~10%,20%~30%)、输尿管肠道吻合口狭窄(3%~18%)、尿潴留(4%~12%)、代谢性疾病、维生素B12缺乏病等[21,22]。另一缺点是尿道肿瘤复发,尿道肿瘤复发在男性、女性患者中约为1.5%~7%,如膀胱内存在多发原位癌或侵犯前列腺尿道则复发率高达35%[10,23]。建议术前男性患者常规行前列腺尿道组织活检,女性行膀胱颈活检,或者术中行冷冻切片检查,术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查[10,24]。
原位新膀胱术后生活质量是否好于非可控尿流改道还存在一定的争议[25-27]。不同类型的原位新膀胱术与回肠膀胱术的总体并发症发生率一致,无明显差别[28,29]。由于原位新膀胱术患者排尿需通过增加腹压完成,切口疝的发生率要比回肠膀胱高。在不同的新膀胱对比中,并发症发生率无显著差别[30]。输尿管肠道吻合采用抗返流还是非抗返流仍存在着争论,抗返流吻合可保护肾功能,但易发生狭窄,应根据贮尿囊是否低压及术者经验予以选择。
原位新膀胱的先决条件是完整无损的尿道和外括约肌功能良好,术中尿道切缘阴性。前列腺尿道有侵犯、膀胱多发原位癌、骨盆淋巴结转移、高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄以及不能忍受长期尿失禁的患者为原位新膀胱术的禁忌证[3, 10]。
(四)腹腔镜手术
腹腔镜或机器人辅助下腹腔镜手术已应用于多种尿流改道术[31,32],可作为一种选择,现多采用在腹腔镜下行膀胱切除术后通过小切口在腹腔外行尿流改道术。目前的技术条件下是否有必要完全在腹腔镜下完成尿流改道仍存在争议。腹腔镜下尿流改道方式选择原则与开放性手术基本相同。腹腔镜下膀胱全切-尿流改道术可在熟练掌握腹腔镜技术,掌握严格的适应证并且在患者的意愿下选择。
 
推荐意见:
1. 泌尿外科医生术前需与患者充分沟通,告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点,取得一致意见后再决定尿流改道方式。应重视保护肾功能、提高患者生活质量。
2. 原位新膀胱术可选择性地应用于没有任何禁忌证、肿瘤未侵犯尿道、术中尿道切缘阴性等选择性患者。
3. 不可控尿流改道术可选择回肠膀胱术。 
 
八、膀胱癌的化疗与放疗
(一)膀胱癌的化疗
10%~15%的肌层浸润性膀胱癌患者在确诊时已出现转移[1],肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后,高达50%的患者会出现转移,5年生存率为36%~54%。对于T3~T4和(或)N+ M0膀胱癌高危患者,5年生存率仅为25%~35% [2]。膀胱癌对含顺铂的化疗方案比较敏感,总有效率为40%~75%,其中12%~20%的患者局部病灶获得完全缓解,约10%~20%的患者可获得长期生存。
1.新辅助化疗 对于可手术的 T2~T4a期患者,术前可行新辅助化疗。新辅助化疗的主要目的是控制局部病变,使肿瘤降期,降低手术难度和消除微转移灶,提高术后远期生存率。新辅助化疗后,患者死亡率可下降12%~14%,5年生存率提高5%~7%,远处转移率降低5%[3-5],对于T3~T4a患者,其生存率提高可能更明显[6,7]。新辅助化疗还被用做保留膀胱的手段,但这一方法备受争议[8]。新辅助化疗的疗程尚无明确界定,但至少要用2~3个周期基于顺铂的联合化疗[9]。
2.辅助化疗 对于临床T2或T3期患者,根治性膀胱切除术后病理若显示淋巴结阳性或为pT3-4,术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。膀胱部分切除患者术后病理若显示淋巴结阳性或切缘阳性或为pT3-4,术后亦可采用辅助化疗。辅助化疗可以推迟疾病进展,预防复发,但各项对于辅助化疗的研究由于样本量小、统计及方法学混乱,因此结果尚无定论[10]。
3.对于临床T4a及T4b患者,若CT显示淋巴结阴性或发现不正常淋巴结经活检阴性,可行化疗或化疗+放疗,或手术±化疗(仅限于选择性cT4a患者)。CT显示有肿大淋巴结经活检阳性的,则行化疗或化疗+放疗[11]。
4.转移性膀胱癌应常规行全身系统化疗,尤其是无法切除、弥漫性转移、可测量的转移病灶。身体状况不宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者也可行全身系统化疗±放疗[12]。全身化疗2~3周期后进行评价,如肿瘤减小或稳定,则追加2周期化疗。如果化疗后肿瘤可手术切除,则术后继续2周期化疗,可延长患者生存期。如未行手术或放射治疗,则最多使用6周期化疗。如化疗2~3周期后评价肿瘤无反应,则应更换化疗方案[11]。已确立以下因素可影响预后:Karnofsky PS≤80%,以及内脏转移是独立的预后差的因素,这些叫“Bajorin”预后因素[13];其他如碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶超过正常、病灶>3个、血红蛋白<10mg/dl等都提示预后差[14,15]。
5.动脉导管化疗(intra-arterial chemotherapy) 通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物达到对局部肿瘤病灶的治疗作用,对局部肿瘤效果较全身化疗好,常用于新辅助化疗[16-20]。文献报道,动脉导管化疗+全剂量放疗的完全缓解率可达78%~91%[16,17],动脉导管化疗作为辅助化疗效果不佳。化疗药物可选用MTX/CDDP或单用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等[16,21,22]。
6.化疗方案
(1)一线化疗方案:三种化疗药物活性较高,顺铂、吉西他滨、紫杉烷。2~3种化疗药物联合效果更好[11]。
1) GC(吉西他滨和顺铂)方案:此联合化疗方案被认为是目前标准一线治疗方案,可被更多患者选用[23,24]。吉西他滨800~1000mg/m2第1、8、15天静脉滴注,顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,每4周重复,共2~6个周期[11]。研究显示GC方案的CR为12%-22%【25,26】,PR为33%,中位疾病进展时间为23周,中位总生存时间为13.8个月,较MVAC方案耐受性好[25,26]。
2) MVAC(氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)方案:是传统上膀胱尿路上皮癌标准一线治疗方案[29]。氨甲蝶呤30mg/m2第1、15、22天静脉滴注,长春碱3mg/m2第2、15、22天静脉滴注,阿霉素30mg/m2第2天静脉滴注,顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,每4周重复,共2~6个周期[11]。两项随机前瞻性研究已经证实MVAC方案效果明显好于单种药物化疗效果[30,31]。多项研究显示此方案的CR为12%-50%,有效率为50%~70%,中位总生存时间为14.8个月[25,26,28]。
3)一线替代方案:如不能使用顺铂者,可使用含卡铂或紫杉烷类的化疗方案。但如肾功能正常,卡铂不能替代顺铂[11]。
4) 如果联合放疗,则一线化疗可用顺铂单药、顺铂联合5-氟尿嘧啶或丝裂霉素-C联合5-氟尿嘧啶,这些药物可增加放疗的敏感性[2,11]。
(2) 二线化疗方案:目前唯一被证实有效的二线化疗药物是长春氟宁。长春氟宁是一种新的第三代长春花碱药品,目标反应率为8.5%-18%,疾病控制率为67%,安全性好,并可延长患者生存【32,33】。其他单药可选用吉西他滨、培美曲塞、紫杉烷、异环磷酰胺等。
联合用药可选用TC(紫杉醇和顺铂)方案[34,35],GD(吉西他滨和多西他赛)方案[36],TCa(紫杉醇和卡铂)方案[37],DC(多西他赛和顺铂)3周方案[38],GT(吉西他滨和紫杉醇)方案[39-41],以及CMV(氨甲蝶呤联合长春碱和顺铂)方案,CAP(环磷酰胺联合阿霉素和顺铂)方案[42],GCT(吉西他滨联合顺铂和紫杉醇)方案[43],GCaT(吉西他滨联合卡铂和紫杉醇)方案[44],CGD(顺铂联合吉西他滨和多西他赛)方案,ICP(异环磷酰胺联合顺铂和紫杉醇)方案,等[2,11]。
(二)膀胱癌的放疗
肌层浸润性膀胱癌患者在某些情况下,为了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除术,或患者全身条件不能耐受根治性膀胱切除手术,或根治性手术已不能彻底切除肿瘤以及肿瘤已不能切除时,可选用膀胱放射治疗或化疗+放射治疗[2]。但对于肌层浸润性膀胱癌,单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术 [41]。
1.根治性放疗  膀胱外照射方法包括常规外照射、三维适形放疗及调强适形放疗。单纯放射治疗靶区剂量通常为60~66Gy,每天剂量通常为1.8~2Gy,整个疗程不超过6~7周[46,47]。目前常用的放疗日程为:①50~55Gy,分25~28次完成(> 4周);②64~66Gy,分32~33次完成(> 6.5周)[48]。放疗的局部控制率约为30%~50%[49],肌层浸润性膀胱癌患者5年总的生存率约为40%~60%,肿瘤特异生存率为35%~40%,局部复发率约为30%[50]。
欧洲文献报道,T1/ T2期小肿瘤患者可通过膀胱切开(行或未行膀胱部分切除)显露肿瘤后置入放射性碘、铱、钽或铯行组织内近距离照射,再联合外照射和保留膀胱的手术,从而达到治疗目的。根据肿瘤分期不同,5年生存率可达60%~80%[51]。
2.辅助性放疗  通过术前4-6周的放疗,可使40-65%的患者肿瘤降期,使10-42%的患者提高局部肿瘤控制率,但根治性膀胱切除术前放疗对延长患者生存是否有益尚不明确[52-55],因此不推荐术前放疗。膀胱全切或膀胱部分切除手术未切净的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者,可行术后辅助放疗[56]。
3.姑息性放疗  通过短程放疗(7 Gy×3天;3~3.5 Gy×10天)可减轻因膀胱肿瘤巨大造成无法控制的症状,如血尿、尿急、疼痛等。但这种治疗可增加急性肠道并发症的危险,包括腹泻和腹部痉挛疼痛[48,57]。
(三)保留膀胱的治疗策略
主要针对T2和T3a的尿路上皮癌患者。方法包括单纯经尿道电切手术、经尿道电切手术联合化疗、经尿道电切手术联合放疗、联合放化疗。
(1)单纯经尿道电切手术  仅对少部分肿瘤局限于浅肌层、且对肿瘤基底再次分期活检阴性的患者可采用,或对于不适合做全膀胱切除手术或拒绝做全膀胱切除手术的患者也可采用[58]。但基底活检为pT0或pT1的患者中有一半会进展成浸润性膀胱癌而被迫行全膀胱切除,肿瘤特异死亡率占47%[58]。
(2)经尿道电切手术联合外放射治疗  主要针对不适合膀胱癌根治术或不能耐受化疗的患者。这组患者5年存活率从30%到60%,肿瘤特异存活率从20%到50%[47,59-62]。
(3)经尿道电切手术联合化疗  病理完全反应率可为8-26%[63-65],对T3/T4使用顺铂为基础的化疗,其CR和PR分别为11%和34%[66,67]。3周期化疗后,通过膀胱镜和活检再次评估,如无残余病灶,则也要警惕有残余病灶存在的可能;如病灶仍存在,则行挽救性全膀胱切除[11]。
(4)经尿道电切手术联合放、化疗  最大限度经尿道电切手术后,以顺铂为基础的化疗联合放疗可使完全缓解率达到60%-80%,可使40%-45%的患者保留完整膀胱存活4-5年,长期存活达50%-60%(与全膀胱切除相媲美)。如果联合治疗不敏感,则推荐早期行全膀胱切除[50,68,69]。
(5)化疗联合膀胱部分切除术  不到5%的肌层浸润型膀胱癌可通过膀胱部分切除达到治愈的目的。可使约27%的患者避免全膀胱切除手术[70]。
 
推荐意见:
1.化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗。
2.全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。
3. 肌肉浸润性膀胱癌根治术前可选择新辅助化疗。
4. 肌肉浸润性膀胱癌根治术前不建议进行新辅助放疗
5.化疗应选择含铂类的联合化疗方案,GC方案和MVAC方案为一线化疗方案。
6.化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式,但疗效次于根治性手术。
7.对需要保留膀胱的患者,可行经尿道切除膀胱肿瘤联合放化疗,但应密切随访。
 
九、膀胱癌患者的生活质量、预后与随访
(一)生活质量
健康相关生活质量(health-related quality of life, HRQL)研究目前已被广泛应用于肿瘤和慢性病临床治疗方法的筛选、预防性干预措施效果的评价以及卫生资源分配的决策等方面。但是在国内,对于膀胱癌患者生活质量的研究尚未引起泌尿外科医师的足够重视。
膀胱癌患者生活质量评估应包含身体、情绪、社会活动方面的内容以及相关的并发症(如排尿问题、尿瘘、皮肤问题、性功能问题等)。生活质量评估主要是通过适宜的量表来完成。目前膀胱癌研究中应用较多的生活质量评估量表包括FACT ( functional assessment of cancer therapy )-G[1],EORTC QLQ-C30[2]和SF (short form)-36[3]。
非肌层浸润性膀胱癌患者生活质量的相关研究较少,并且主要集中于术后灌注BCG的患者。随访中发现,非肌层浸润性膀胱癌患者的总体健康严重受损。患者接受第一次TUR-BT时心理健康受损最严重,而躯体功能、躯体角色、情感角色和社会功能在第二次或第三次TUR-BT时受损最严重。如果患者接受第四次或更多次TUR-BT,则除了总体健康外,其他几方面都将回到正常水平。此外,排尿问题(如血尿和尿频、尿急、尿痛等)是术后治疗过程中最为常见的症状,严重影响患者的生活质量,尤其是在治疗早期,但随着治疗的持续尤其是当治疗间期延长后将逐步减轻[4,5]。
肌层浸润性膀胱癌患者生活质量研究的焦点是全膀胱切除术后接受不同尿流改道术式者相互之间的比较以及与正常人群之间的比较。总体来讲,接受可控尿流改道或原位新膀胱手术患者的生活质量优于接受非可控性尿流改道手术的患者[6-11],但是也有文献报道指出前者并不优于后者[12-14]。对于接受保留膀胱手术、放疗和/或化疗治疗的肌层浸润性膀胱癌患者,虽然少有文献对其生活质量进行研究,但是膀胱相关并发症的发生率相对较低[15-17]。对患者术后生活质量进行评估时应充分考虑患病时间、患者年龄、性格、相处能力、文化背景、对手术方案及其术后可能面临处境的了解以及患者完成问卷的方式、地点等各种因素的影响。
 
推荐意见:
1.泌尿外科医师应该充分重视膀胱癌患者治疗后的健康相关生活质量。
2.治疗前,泌尿外科医师应该与膀胱癌患者就治疗方法选择及其并发症进行充分讨论,以使患者治疗后获得最佳的生活质量。
 
(二)膀胱癌的预后因素
膀胱癌的预后与肿瘤分级、分期、肿瘤大小、肿瘤复发时间和频率、肿瘤数目以及是否存在原位癌等因素密切相关,其中肿瘤的病理分级和分期是影响预后的最重要因素[18-21]。国内一项研究显示,各期膀胱癌患者5年生存率分别为Ta~T1期91.9%、 T2期84.3%、T3期43.9%、T4期10.2%。各分级膀胱癌患者5年生存率分别为G1级91.4%、 G2级82.7%、 G3级62.6%[22]。
对于非肌层浸润性膀胱癌,可以通过EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)制定的一个综合肿瘤数目、大小、复发频率、分级、分期和有无伴发原位癌等6项指标的评分系统来评估TUR-BT术后近期和远期复发及进展的概率(表3~表5),并根据复发的危险性和进展的危险性分别相应的将患者分为低危、中危和高危[23]。
表3   不同因素对肿瘤复发与进展影响的评分
影响因子                  复发                         进展
肿瘤数目
单发                     0                             0
2~7                      3                             3
≥8                       6                             3
肿瘤大小
≤3cm                     0                             0
>3cm                     3                             3
既往复发频率
原发                     0                             0
≤1次/ 年                 2                             2
>1次/ 年                 4                             2
T分期
Ta                       0                             0
T1                       1                             4
原位癌
无                       0                             0
有                       1                             6
分级
 G1                     0                             0
 G2                     1                             0
 G3                     2                             5
总分                      0~17                         0~23
 
 
表4   不同评分肿瘤复发的可能性(%)
评分 1年复发概率 5年复发概率  复发的危险性
0 15  (10~19) 31 (24~37) 低危
1~4 24  (21~26) 46  (42~49) 中危
5~9 38  (35~41) 62  (58~65)
10~17 61  (55~67) 78  (73~84) 高危
 
 
表5   不同评分肿瘤进展的可能性(%)
评分 1年进展概率 5年进展概率 进展的危险性
0 0.2  (0.0~0.7) 0.8  (0~1.7) 低危
2~6 1.0  (0.4~1.6) 6.0  (5~8.0) 中危
7~13 5.0  (4.0~7.0) 17  (14~20)
高危
14~23 17.0  (10~24) 45  (35~55)
 
近年来随着对肿瘤分子机制认识的加深,许多肿瘤标记物相继被发现可用于膀胱癌的预后判断。研究发现,核基质蛋白22 (NMP-22)、端粒酶(telomerase)、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)、透明质酸酶 (hyaluronidase, HAase)、增殖相关核抗原Ki-67以及p53基因等均对膀胱癌的预后判断有一定价值[24-28]。但必须指出的是,目前膀胱癌肿瘤标记物的研究尚处于实验室阶段,临床上尚没有一种标记物能准确估计膀胱癌的预后。
(三)膀胱癌患者的随访
膀胱癌患者治疗后随访的目的是尽早发现局部复发和远处转移,如果有适应证且有可能,应及早开始补救治疗。膀胱癌患者的随访方案目前无前瞻性对照研究证据支持,应该根据预后评估和所采取的治疗方式(如TUR-BT、膀胱切除术、尿流改道方式等)来制定。
1.非肌层浸润性膀胱癌的随访  在非肌层浸润性膀胱癌的随访中,膀胱镜检查目前仍然是金标准,泌尿外科医师应该尽可能地帮助患者克服恐惧心理而接受膀胱镜检查。同时一旦发现异常则应该行病理活检。B超、尿脱落细胞学以及IVU等检查在非肌层浸润性膀胱癌的随访中亦有一定价值,但均不能完全代替膀胱镜检的地位和作用[29-33]。
所有的非肌层浸润性膀胱癌患者都应该在术后3个月接受第一次膀胱镜检查,但是如果手术切除不完整、创伤部位有种植或者肿瘤发展迅速则需要适当提前[34]。以后的随访应根据肿瘤的复发与进展的危险程度决定。一旦患者出现复发,则治疗后的随访方案须重新开始。
 
推荐意见:
1.所有患者应以膀胱镜为主要随访手段,在术后3个月接受第一次复查。
2.低危肿瘤患者如果第一次膀胱镜检阴性,则9个月后进行第二次随访,此后改为每年一次直至5年。
3.高危肿瘤患者前2年中每3个月随访一次,第三年开始每6个月随访一次,第五年开始每年随访一次直至终身。
4.中危肿瘤患者的随访方案介于两者之间,由个体的预后因素决定。
 
2.根治性膀胱切除术后的随访  膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访,随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症
根治性膀胱切除术后肿瘤复发和进展的危险主要与组织病理学分期相关,局部复发和进展以及远处转移在手术后的前24个月内最高,24~36个月时逐渐降低,36个月后则相对较低[35]。肿瘤复发通过定期的影像学检查很容易发现,但是间隔多长时间进行检查仍然存在着争论。有学者推荐pT1期肿瘤患者每年进行一次体格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和B超检查(包括肝、肾、腹膜后等);pT2期肿瘤患者6个月进行一次上述检查而pT3期肿瘤患者每3个月进行一次。此外,对于pT3期肿瘤患者应该每半年进行一次盆腔CT检查[36]。需要特别指出的是,上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在是有价值的,上尿路肿瘤虽然并不常见,但是一旦发现往往需要手术治疗[37]。
根治性膀胱切除术后尿流改道患者的随访主要包括手术相关并发症(如反流和狭窄)、替代物相关代谢问题(如维生素B12缺乏所致贫血和外周神经病变)、尿液贮存相关代谢问题(水电解质紊乱)、泌尿道感染以及继发性肿瘤问题(如上尿路和肠道)等方面。
 
推荐意见:
1.根治性膀胱切除术后患者应该进行终身随访。
2.随访间隔:pT1期每年一次,pT2期每6个月一次,pT3期每3个月一次。
3.随访内容应包括体格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和B超检查(包括肝、肾、腹膜后等)。对于pT3期肿瘤患者可选择每半年进行一次盆腔CT检查。可选择上尿路影像学检查以排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在。
4.尿流改道术后患者的随访主要围绕手术相关并发症、代谢并发症、泌尿道感染以及继发性肿瘤等几方面进行。
 
 
 
十、膀胱非尿路上皮癌
(一)鳞状细胞癌 (Squamous cell carcinoma, SCC)
膀胱鳞状细胞癌(SCC)可分为非血吸虫病性膀胱SCC和血吸虫病性膀胱SCC。诊断主要靠膀胱镜活检。单纯的膀胱SCC患者应选择根治性膀胱切除术,高分级、高分期肿瘤术前放疗有助于预防盆腔复发,在无有效化疗药物的情况下可选择根治性手术之前放疗[1,2]。膀胱SCC的5年生存率约为50%[1,2]。血吸虫病性膀胱SCC的预后相对较好[1]。
1.非血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌  细菌感染、异物、慢性下尿路梗阻或膀胱结石等引起的慢性炎症,以及膀胱粘膜白斑、长期留置导尿管等可能与膀胱SCC的发生有关[3-5]。
非血吸虫病性膀胱SCC好发于膀胱三角区和侧壁,主要是溃疡和浸润,很少呈乳头样生长,可伴有膀胱憩室或膀胱结石。约8%膀胱SCC发生转移[2]。血尿是主要的临床表现,93%的患者伴有泌尿系统感染[6]。本病单纯放疗效果差[7],根治性膀胱切除术疗效优于放疗[8],术前放疗加根治性膀胱切除术比单纯根治性膀胱切除术效果更好[2]。膀胱SCC是一种化疗抵抗的肿瘤,目前还未发现有效的化疗方案[9]。
2.血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌  血吸虫病性膀胱SCC的发生可能与血吸虫存在导致的细菌和病毒感染有关,而非寄生虫本身[10]。维生素A缺乏也可能是膀胱上皮鳞状化生及肿瘤发生的重要原因之一。
血吸虫病性膀胱SCC的平均发病年龄比非血吸虫病性膀胱SCC低10~20岁。主要症状是尿频、尿痛和血尿。肿瘤多发于膀胱后壁的上半部分或顶部,很少发生于三角区。确诊主要依靠膀胱镜检查活检以及麻醉状态下仔细的双合诊[11]。
根治性膀胱切除术是血吸虫病性膀胱SCC治疗的主要方法。研究显示术前放疗可改善高分级、高分期肿瘤患者的预后[12]。
(二)腺癌 (Adenocarcinoma)
根据组织来源膀胱腺癌可分为三种类型:原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌、转移性腺癌。诊断主要依靠膀胱镜活检,B超、CT以及MRI等检查可显示肿瘤大小、侵犯范围及临床分期,特别是对脐尿管腺癌,当肿瘤未侵及膀胱粘膜时,膀胱镜检可无异常发现。
1.非脐尿管腺癌  非脐尿管腺癌可能因移行上皮腺性化生引起[13]。长期的慢性刺激、梗阻及膀胱外翻则是引起化生的常见原因[14,15]。血吸虫感染也是腺癌发生原因之一,在血吸虫流行地区膀胱腺癌约占膀胱癌的10%[16]。
膀胱腺癌主要症状有血尿、尿痛、膀胱刺激症状、黏液尿。原发性膀胱腺癌发生于膀胱三角区及膀胱侧壁,病变进展较快,多为肌层浸润性膀胱癌[16]。非脐尿管腺癌的患者伴腺性膀胱炎比原位癌更常见[17]。
临床就诊时大多数已属局部晚期,宜行根治性膀胱切除术以提高疗效。经尿道切除或膀胱部分切除术的疗效差[18-20]。术后辅以放射治疗,可以提高肿瘤无复发生存率[21]。对于进展期和已有转移的腺癌可以考虑化疗,一般采用5-氟尿嘧啶为基础的化疗,M-VAC方案化疗无效[22]。
2.脐尿管腺癌  脐尿管腺癌可能与脐尿管上皮增生及其内覆移行上皮腺性化生有关[23,24],约占膀胱腺癌的1/3[25]。脐尿管腺癌只发生在膀胱顶部前壁,膀胱粘膜无腺

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韩成涛
韩成涛 主治医师
上海交通大学医学院附属同仁医院 泌尿外科
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