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韩述军 三甲
韩述军 副主任医师
潍坊市中医院 脑病科

易损斑块与血栓形成

    近年来,人们对循环系统的研究越来越重视整体分析,心血管专业关注外周血管病变,周围血管专业经常处理心、脑血管问题,使人们对相关学科的热点问题更加关注。我们知道动脉硬化血栓形成有更高的致残率、致死率,但导致血栓栓塞的高危因素究竟是什么?病理生理特征及其防治策略等是我们关注的主要问题,下面,我就国内外研究进展及自己的粗浅认识就正于各位老师。 潍坊市中医院脑病科韩述军
    众所周知,循环系统包括心血管系统、脑血管系统和体循环系统,近年来,人们对动脉粥样硬化的病理生理研究不断深入,目前对易损动脉粥样硬化斑块(简称易损斑块)有了新的理解。认识易损斑块的内在特性和破裂机制,对于早期检测和处理易损斑块、预防和治疗血管急性事件(动脉硬化血栓形成、血栓栓塞、闭塞)具有重要的意义。

    1 易损斑块的最新概念

    从病理生理角度来讲,动脉粥样硬化急性事件最主要的深层原因,是易损斑块及在此基础上斑块破裂和/或合并血栓形成。易损斑块是指那些不稳定和有血栓形成倾向的斑块,主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变[1]。大量的研究表明,约70%-80%的动脉硬化血栓形成是由于轻、中度狭窄的动脉斑块的破裂、继发血栓形成所致。然而,斑块破裂并不是易损斑块的惟一内容,那些有血栓形成倾向、可能快速进展成为罪犯斑块的粥样病变都属于易损斑块的范畴[2,3]。Naghavi等[2,3]给出了易损斑块的组织学定义和标准。主要的标准包括活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱伴表面血小板聚集、斑块有裂隙或损伤以及严重的狭窄。次要的标准包括表面钙化斑、黄色有光泽的斑块、斑块内出血和正性重构。导致斑块不稳定和易损性的因素是全身性的,并可能广泛影响动脉系统,未来的治疗重点不但要针对易损斑块,而且要治疗“易损的血液”(指血液高凝状态,易导致血栓形成)、易损的病人;因此,基于易损斑块、易损血液的综合评估更具有临床实践意义。

    2 易损斑块的基本特征

    2.1 斑块破裂

    斑块破裂是指延伸到脂质核心的裂隙,常伴有纤维帽的缺损而不仅仅是内皮的丧失,常有血小板及纤维蛋白构成的非闭塞性血栓。破裂的斑块和完整斑块相比,其特征是有富含胆固醇结晶的坏死核心和薄的纤维帽,纤维帽中平滑肌细胞较少而有大量的泡沫巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞聚集,其中以斑块的肩周部最明显。当粥样物质在斑块中所占的比例大于30%-40%时,斑块破裂的可能性明显增加。近年,薄的纤维帽逐渐引起了人们的高度注意[4]。因为破裂斑块纤维帽的平均厚度为(23±19)µm,其中95%的纤维帽厚度≤64µm,因此,纤维帽厚度<65µm被认为是易损斑块的主要特征之一[5]。斑块破裂倾向于发生在斑块的边缘或肩周区,这是由于这些区域的纤维帽较薄、易坏死或被大量的巨噬细胞浸润,过多的细胞外脂质池增加了纤维帽的张力。临床上,斑块破裂是继发性血栓形成的主要原因。

    2.2 侵蚀斑块

    大约25%-50%的血栓形成处没有斑块破裂,但可见到内皮被侵蚀现象,血栓形成处的内膜含有大量的平滑肌细胞与糖蛋白基质,炎症反应较轻,这就是侵蚀斑块。这种斑块一旦出现,往往是弥散性的,其内膜深处有细胞外脂质池,但坏死不多见。侵蚀斑块可能是冠状动脉局部反复痉挛的结果。

    2.3 部分钙化结节性斑块

    这种病变常常表浅、致密,纤维成分丰富,几乎没有坏死核心,在斑块帽内或者非常接近该帽有钙化小结突出斑块帽,并能使之破裂,破裂的薄纤维帽表面常常有突出内膜的血栓形成[1]。发生钙化的机制不十分清楚,可能与成骨样细胞有关。斑块破裂常发生在钙化与非钙化的交界处。斑块钙化与斑块破裂之间的关系还不很清楚。钙化的早期和中期由于钙化帽与邻近区内膜间应力的增加,实际上增加了斑块的易损性,但血管壁广泛的钙化和纤维化相应地降低了斑块的易损性。

3 易损斑块的病理生理机制

3.1 细胞、炎症机制与斑块易损性

斑块的稳定性由多种因素决定,它与细胞外脂质池大小、炎症细胞数量呈负相关,与纤维帽厚度呈正相关。因此,脂质池增大,炎症细胞数增多和纤维帽变薄而导致斑块的易损性或者不稳定性。斑块内炎症是引起斑块不稳定的关键因素,斑块破裂及斑块糜烂几乎总是与炎症共存,在临床不稳定状态时斑块内炎症总是上调的[6]。斑块表浅层炎症的发生率及其严重程度与斑块破裂密切相关,这证实了斑块纤维帽而不是斑块深层的炎症在斑块破裂中的重要作用[7]。炎症细胞主要通过粘附分子和化学趋化因子被募集到斑块中并且在氧化脂质、细胞因子等作用下被激活。参与炎症细胞募集和活化的还有血管紧张素Ⅱ活性的增强、升高的动脉血压、糖尿病、感染以及免疫激活等因素。此外,外膜新生微血管的增加也为炎症细胞进入斑块纤维帽提供了一条路径。研究还发现,斑块侵蚀或破坏区活化的肥大细胞数量较正常内膜区增多,而且肥大细胞被激活后释放各种介质促进泡沫细胞形成,直接或间接参与细胞外基质的降解[8]。巨噬细胞还可通过吞噬作用或释放纤溶酶原激活物降解细胞外基质,削弱纤维帽。

3.2 基质金属蛋白酶与斑块易损性

斑块纤维帽的主要成分是细胞外基质,包括胶原纤维和弹性蛋白,主要由血管平滑肌细胞合成与分泌,其合成与降解也受多种因子调节。血管平滑肌细胞合成细胞外基质减少和(或)蛋白溶解酶降解细胞外基质增加,是斑块破裂的内在主要原因。一方面,细胞外基质合成减少。在不稳定斑块中,激活的T淋巴细胞分泌的γ干扰素能几乎完全抑制胶原纤维合成并影响胶原组织的维持和修复[9]。细胞凋亡在斑块的易损性当中发挥了重要作用。促凋亡因素的增强和/或抑凋亡因素的减弱均导致了内皮细胞、平滑肌细胞的凋亡[10]。这样,平滑肌细胞的数量减少和功能减弱都导致了细胞外基质合成与分泌减少,纤维帽的胶原修复障碍。另一方面,细胞外基质降解增加。巨噬细胞和平滑肌细胞来源的泡沫细胞可分泌蛋白酶,主要是一组含锌离子的基质金属蛋白酶(MMPs),包括间质胶原酶(MMP-1),能首先破坏胶原的结构;凝胶酶A和B(MMP-2和MMP-9),能够继续分解胶原片断;基质降解酶(MMP-3和MMP-7),能够分解基质,激活其它MMPs酶原变成活性酶,降解弹性蛋白,也分解细胞外基质的主要成分多聚糖核心蛋白;人金属蛋白酶(MMP-12),能激活所有MMPs,不仅分解弹性蛋白还降解Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、板层蛋白等所有细胞外基质成分[11]。

纤维帽中胶原分子水平主要取决于其合成和破坏的平衡,这是由细胞因子通过平滑肌细胞来调节的。体内存在对MMPs的复杂的调节,主要包括转录水平调节、酶原激活以及MMPs抑制物。正常情况下血管平滑肌细胞微量表达的的MMP-1、MMP-2与组织型金属蛋白酶抑制物处于平衡状态,然而在白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的作用下,最终的净效应是细胞外基质的降解占据明显优势,纤维帽强度减弱,斑块变得易损[12,13]。

3.3 血管内皮细胞功能障碍与斑块易损性

血管内皮细胞对血管自身稳定起关键作用。内皮细胞功能障碍很早就出现在糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、血浆半胱氨酸升高患者中,虽然这时患者可能还没有明显的动脉粥样硬化与缺血症状。内皮细胞功能障碍影响血管张力、脂质代谢和凝血机制,炎症细胞激活并合成、分泌各种水解酶、细胞因子和生长因子,导致细胞过渡增生,最终导致细胞坏死和形成不稳定的复杂斑块。舒血管因子相对减少,缩血管因子相对上调,激活的白细胞易于进入血管内皮下间隙,诱发血小板聚集,增加脂蛋白和血浆成分的渗透性。高胆固醇血症和其他危险因素均可促进这个过程。大量的动物试验与临床干预研究均证实了他汀类药物改善血管内皮细胞功能使斑块趋于稳定[14]。

3.4 脂质代谢异常与斑块易损性

高胆固醇血症可引起血管内皮细胞功能障碍,即使没有斑块破裂,高胆固醇血症也增加了冠状动脉血栓形成的危险。更有意义的是,氧化修饰的低密度脂蛋白是高度炎症性和细胞毒性物质,能够诱导巨噬细胞、血小板等释放多种生长因子和白细胞介素,导致血管平滑肌细胞增殖、内膜增厚及血小板聚集、血栓形成,对凝血、抗凝血系统产生不良影响[15]。Calabri等[16]研究表明,无论低密度脂蛋白水平如何,高密度脂蛋白低的患者体内可溶性的细胞粘附因子水平明显低于高密度脂蛋白正常的患者。高密度脂蛋白除了有逆转胆固醇转运作用外,Spieker等[17]的研究首次证明了提高体内高密度脂蛋白水平能够增加一氧化氮生物活性而改善内皮功能。

过氧化体增殖体受体(PPAR)是配体激活的核转录因子,通过调控靶基因表达而调节多种炎症细胞的功能,其中γ亚群在脂肪形成与脂质代谢中发挥核心作用,活化的PPAR-γ能抑制多种与斑块进展相关促炎症因子、粘附分子的基因表达以及减少MMPs的产生。研究表明PPAR-γ活化剂减少纤溶酶原激活物抑制因子-1和纤维蛋白原浓度,增加纤溶活性,从而减少血栓形成;更重要的是PPAR-γ活化剂在基因水平促进胆固醇的逆向转运[18]。

3.5 血栓形成状态与斑块易损性

巨噬细胞被激活后组织因子基因过量表达,同时,斑块中坏死脂质核心和高浓度的组织因子是强大的促凝物质。全身或者斑块局部高水平的组织因子是易损斑块继发血栓形成的一个重要因素,并可能成为治疗干预的一个靶点[19]。凋亡细胞也是强烈的促凝血物质,活化的血小板就聚集在富含细胞凋亡的区域,导致巨噬细胞增殖并分泌某些糖蛋白,扰乱了血管组织的细胞外环境[20]。内皮剥脱而暴露的细胞外基质也加速了凝血反应。此外,增加的血流剪切力也增加了血小板的聚集性。

易损斑块的发生机制目前尚不十分清楚。现在认为,斑块易损系多因素作用的结果,与许多内在因素及外在因素都有关[21]。

4 易损斑块的检测

及时识别易损斑块患者并进行干预治疗对于预防ACS有重要意义,这也是近年的研究热点。冠状动脉造影虽然被认为是评价冠状动脉解剖结构的标准方法,但它不能显示斑块的特殊性改变,对于识别易损斑块存在不可避免的缺陷。这样,新的非创伤性或者基于导管技术的创伤性检测手段就应运而生了。各种检测方法有各自的优缺点(表1),针对易损斑块特征的识别性能也不尽相同(表2)[22,23]。高分辨率的血管内超声、光学相干体层摄影以及血管内核磁共振能够检测脂质核大小和纤维帽的厚度。血管镜可以通过识别斑块表面特征与颜色变化来检测易损斑块。薄纤维帽下面的胆固醇结晶有特异的能量吸收效应或拉曼现象(Raman shift),这就是分光镜光谱法或拉曼分光术的原理。易损斑块表面具有温度异质性,用红外线导管或其他一些技术可以对热活性或代谢活性进行定位,从而识别出具有高度易损性的斑块[24]。不同的检测手段有不同的特性,相互之间可以互补,如光学相干体层摄影有很高的分辨率但穿透性较差,血管内超声穿透性较好而分辨率低。

    目前,大量研究对循环血液甚至冠状动脉循环血液中最能反映易损斑块病理生理的MMPs和细胞因子等指标测定作为预测斑块易损性可能的替代终点,但结论还需要大规模临床验证[25]。利用高分辨率的成像技术了解局部的病理学基础,再结合使用全身标记物鉴别及判断斑块易损性可能具有更大的临床意义。

    总之,对易损斑块的重新定义及对其病理生理机制的深入理解有助于对ACS的有效防治。检测易损斑块更重要的是多种手段的灵活结合应用,以期筛选出有高危斑块的高危患者。

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韩述军
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