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郝杰 三甲
郝杰 副主任医师
甘肃省人民医院 乳腺科

高催吐性化疗药物恶心、呕吐的防治

高催吐性化疗药物恶心、呕吐的防治

化疗是癌症标准治疗的关键部分,但化疗在延长癌症患者生存时间的同时,也带来了一系列的毒副作用,其中化疗相关性恶心、呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是癌症化疗患者最害怕的两大症状。即使在应用止吐药的情况下,仍有超过60%的癌症化疗患者有CINV的经历,尤其是恶心症状高达70%-90%。

CINV产生机制
CINV中枢区域
可能是呕吐中枢和化学感受器触发区(chemo receptor trigger zone,CTZ)。

CINV机制
◆化疗药物(细胞毒药物)刺激胃和近段小肠粘膜或经血液循环作用于肠嗜铬细胞,肠嗜铬细胞释放神经递质,刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维,将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核。

◆化疗药物及其代谢产物刺激化学感受器触发区(CTZ),信号传递至呕吐中枢,启动呕吐反射。

◆感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路, 这是预期性呕吐的重要机制。

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CINV相关神经递质及其受体
与CINV关系最密切的神经递质为5-羟色胺(5?hydroxytryptamine,5-HT)、p物质和大麻素,其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。

◆5-HT在CINV,特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质,在迷走神经传入纤维、化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)及孤束核中均有多种5-HT受体。

◆P物质属于激肽家族的调节多肽,可由神经细胞和胃肠道中内分泌细胞产生。P物质结合神经激肽(neurokinin,NK)受体,在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。

恶心的机制可能与呕吐不完全一样,但确切的机制仍不清楚。

CINV分类
◆急性恶心呕吐:一般发生在给药数分钟至数小时,并在给药后5-6小时达高峰,但多在24小时内缓解。

◆延迟性恶心呕吐:多在化疗24小时之后发生,常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时,可持续数天。

◆预期性恶心呕吐:是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后,在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐,是一种条件反射,主要由于精神、心理因素等引起。改型呕吐往往伴随焦虑、抑郁,与以往CINV控制不良有关,发生率为18%-57%,恶心比呕吐常见。

◆爆发性呕吐:是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐,并需要进行“解救性治疗”。

◆难治性呕吐:是指以往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败,而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。

高催吐性化疗药物大盘点
CINV主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将药物分为高度、中度、低度和轻微4个催吐风险等级,是指如不予以预防处理呕吐发生率分别为>90%、30%-90%、10%-30%和<10%。

多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后,都有可能增加恶心呕吐的发生率。高催吐性化疗药物NCCN,ESMO和中国指南盘点见下图。

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CINV发生相关因素
药物相关因素
◆化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能是最重要的因素。

◆药物的剂量强度、剂量密度、输注速度和给药途径等不同,其催吐潜能也不尽相
同。

患者自身相关因素
◆既往化疗的呕吐控制是特别重要的因素,可能影响到当次化疗中发生预期性和延迟性呕吐。

◆与老年患者相比,年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高,呕吐更难控制。

◆有长期和大量酒精摄入(每天100g酒精)的患者,呕吐控制较为有效。

◆女性与男性相比,恶心呕吐的发生风险更高。

◆焦虑、体力状况、晕动病、基础疾病等也会有影响。

在以上多种相关因素中,化疗类型、年龄较轻以及女性是发生CINV的独立风险因素。

高催吐CINV治疗注意事项
◆对于多药方案,应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐。

◆良好的生活方式也能缓解恶心/呕吐,例如少吃多餐,选择健康有益的食物,控制食量,不吃冰冷或过热的食物等。

◆应注意其他可能的影响因素:部分或者完全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱(高钙血症,高血糖,低钠血症等)、尿毒症、与阿片类药物联合使用、肿瘤或者化疗(如长春新碱),或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫、心理因素(焦虑、预期性恶心/呕吐等)等。

高度催吐性化疗方案CINV的预防
◆推荐在化疗前采用三药方案:单剂量5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1拮抗剂。三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为1级别,对于其他的高催吐方案均为2A级别。

◆对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案,如对于卡铂≥300mg/m2、环磷酰胺≥600-1000mg/m2和阿霉素≥50mg/m2,推荐地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+阿瑞匹坦。

◆对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案,可以考虑加入阿瑞匹坦。

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解救性止吐治疗
基本原则:酌情给予不同类型的止吐药。

◆重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗;注意各种非化疗相关性催吐原因,如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常,或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案,考虑更换止吐药物。

◆如果呕吐患者口服给药难以实现,可以经直肠或静脉给药;必要时选择多种药物联合治疗,同时可以选择不同的方案或不同的途径。

◆考虑在治疗方案中加入劳拉西泮和阿普唑仑。

◆考虑在治疗方案中加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。

◆足够的液体供应,维持水电解质平衡,纠正酸碱失衡。

◆除5-HT3受体拮抗剂外,可选择其他药物辅助治疗:包括劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪等。

预期性恶心和呕吐的治疗
随着化疗次数的增加,预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。预期性恶心呕吐一旦发生,治疗较为困难,所以最佳的治疗是预防其发生。

◆尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。

◆行为治疗,尤其是渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠,可用于治疗预期性恶心和呕吐。

◆苯二氮卓类可以降低预期性恶心和呕吐的发生,但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。

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