学术前沿
发表者:何广胜 人已读
(美国血液肿瘤继续教育)
M.D.AndersonGuillermoGarcia-Manero
疾病概述
MDS包含了一组非常异质的髓系恶性肿瘤,有明确的自然病程(TefferiA,VardimanJW.Myelodyplasticsyndromes.NEMJ,2009;361:1872-1885.)。在美国,MDS发生率约占3-4/105人群。发病率随着年龄增加。比如,60岁及以上人群达7-35/105人群。也有报告更高的,但是这些多基于医疗保险的报告,而不是组织病理诊断的。MDS在男性人群的频度高于女性。放化疗暴露史是发生MDS的危险因素。
通常,在表现出外周血细胞减少才会怀疑MDS。随后进行骨髓检查:形态学(穿刺)和增生度评价(活检)。手工计数骨髓原始细胞是危险度评价的基础。细胞遗传学分析有助于判断预后和选择治疗。有了这些信息后,则可以测算患者的危险度。目前,最为广泛使用的仍然是IPSS评分系统。较低危组(low和INT-1)与较高危组(INT-2和high)的自然病程和治疗选择显然不同。传统的干预手段在较低危组,为了改善输血需求;而较高危组则按照AML的策略,以获得完全缓解为目的。现在随着对MDS自然疾病进展理解深入,此概念也在修改中,并开发出新的治疗方法。另一个重要的概念就是,大多数MDS是死于其疾病内在的原因,而并非进展到AML。这对于研究MDS治疗方法非常重要。
2012年,新的IPSS-R(修订版)预后积分系统出来,才用了新的染色体分组。极好:-Y,11q-;好:正常核型,der(1;7),del(5q),del(12p),del(20q),含del(5q)的双克隆;中等:-7/7q-,+8,i(17q),+19,+21,其他1个或2个独立克隆的染色体异常;差:der(3)(q21)/der(3)(q26),含-7/del(7q)的双克隆,复杂异常(3个);极差:复杂异常(>3个)。但是,目前,还不能明确在临床实践和药物研究中如何使用之。最新版的NCCN指南已经纳入了该预后系统。
诊断
诊断MDS,是从异常的血象怀疑起。确诊有赖于骨髓穿刺和活检,分别提供不同的信息。穿刺能详细评价骨髓细胞形态学和原始细胞比例。骨髓活检能助于确定增生程度和骨髓结构情况。根据年龄,骨髓增生度<20-30%< span="">者,定义为低增生性MDS,此类患者一般不采用细胞毒性方案治疗。低增生MDS的预后指数,包括:血红蛋白<10g/L、体能状态≤2分、不良染色体核型、骨髓原始细胞≥5%、血清LDH>600U/L。低危组0-1分,中危组2分,高危组3分及以上。
MDS确诊依赖于形态发现显著病态造血。根据形态学分型通用的是WHO标准。
还有许多实验室检查的评价MDS时需要完成的。染色体在判断预后和选择有效治疗方案很重要。染色体分组对预后影响前文已述及。近来研究表明,在MDS细胞遗传学的模式并非稳定不变,可能会再获得附加改变。这与AML转化风险增高和恶劣生存相关。说明对MDS需随访染色体克隆性变化。
还有一些其他检查助于MDS诊断,包括流式细胞技术和FISH。流式细胞技术有助于确定MDS细胞异常表型模式,在病态造血不显著时很有帮助。因细胞遗传学改变的异质性,FISH不能替代常规染色体的20分裂像分析技术。流式细胞技术和FISH不是MDS诊断标准程序,但是在特殊情况下很有用。
诊断中存在的问题
因为MDS的诊断是基于形态学评价,主观因素,特别是在早期低危组疾病时,很有影响。初期诊断差异达20-30%,M.D.Anderson与其他中心比较下来,差异达20%,这影响了约50%患者的IPSS评分,通常由较低组改为较高组。这对治疗的选择和患者病情交待均有显著影响。一般而言,原始细胞增多者没什么问题。主要是那些原始细胞不增多,基于形态学病态造血诊断的患者,病态造血可以是单系、多系乃至轻微的。这些患者的临床评价非常重要。细胞遗传学改变有助于确定诊断。但是在这些患者必须排出其他导致血细胞减少的原因。常规检查寻找贫血、血小板减少可能原因,排除失血、炎症等因素。消化道和妇产科方面检查对所有病患是必须的。
另一种情况就是无病态造血,但染色体核型异常、无法解释原因的血细胞减少者。若确实找不出原因,暂时归为“意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathiccytopeniaofunknownsignificance)”。此类患者自然病程尚不清楚,推荐定期随访观察。近来有报道正常老龄人造血细胞存在克隆性体细胞突变。
最后,还有两种MDS叠加有其他疾病特征情况:伴骨髓增殖性疾病(有或无纤维化)、伴PNH克隆。对于MDS/MPN的自然病床尚不清楚,建议先按照MDS处理,临床将进行持续研究。PNH克隆虽然报道的发生率高达30%,但在绝大多数患者中,未见有什么重要性。
危险度分组
另一个使用比较广泛的是WPSS系统。该系统的提出是发现红细胞输注是MDS的独立预后因素。同时,WPSS也是时间依赖性模型,可以在病程的任何时间进行预后的序贯评价。WPSS的主要限制是系统以WHO分型为基础(这是一个半主观指标),和之前输血情况。近来WPSS系统做出了修订,以血红蛋白水平替代了。
IPSS和WPSS最要适用的是初诊新诊断的患者。对于有增殖性疾病特征——CMML和之前经过治疗的患者,均被排除在外了。M.D.Anderson为克服此缺点,提出了MDACCm模型,可以用于所有MDS(原发/继发,初诊/治疗后),能够在病程中任何时间评价预后变化,且不需要WHO的分型评价。
较低危组MDS的自然病程是非常异质的。经过对大系列IPSS低危和INT-1患者的分析,M.D.Anderson提出针对于较低危组MDS的特殊预后积分(表1a和表1b)。以便对较低危组患者做出相应的干预。特别是及时确定不良预后的较低危组,能够早期进行异基因造血干细胞移植或者选择其他治疗。
最近,Bejar等分析了基因异常对预后的影响,也发现了较低危组中不良预后的组别,比如TP53、ETV6、ASXL1、EZH2、RUNX1。
MDS多为老年人,合并症者甚多。实际上,合并症对MDS自然病程的影响,前文并未涉及。M.D.Anderson使用了ACE-27表格评价了500例MDS者伴有合并症的影响,发现年龄、IPSS和ACE-27评分对预后有甚大影响。所以,MDS的预后中,合并症的影响必须计算在内。
表1aMDACC较低危组MDS预后模式
特征 | 积分 |
不良核型 | 1 |
年龄≥60岁 | 2 |
血红蛋白<< span="">10g/dL | 1 |
血小板 | |
<< span="">50×109/L | 2 |
50-200×109/L | 1 |
骨髓原始细胞≥4% | 1 |
表1bMDACC较低危组MDS预后模式
积分 0 | 中位生存时间(月) NR | 4年生存率(%) 78 |
1 | 83 | 82 |
2 | 51 | 51 |
3 | 36 | 40 |
4 | 22 | 27 |
5 | 14 | 9 |
6 | 16 | 7 |
7 | 9 | N/A |
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发表于:2014-09-27