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贺晓生 三甲
贺晓生 主任医师
西京医院 神经外科

贺晓生教授:重视对创伤性脑损伤炎症反应的研究

[关键词]创伤性脑损伤,炎症反应,生化标志物,二次脑损伤,脑保护作用西京医院神经外科贺晓生

 

    0引言

    颅脑创伤在平、战时极为常见,在工业和交通运输业较为发达的地区,其发病率更高。在美国,每十万人群中入院的闭合性颅脑外伤约有200人,开放性颅脑损伤约有12人[1]。目前认为,颅脑创伤后的继发性因素,或称二次脑损伤因素,是造成脑损害发生、发展的重要原因。这些因素涉及:脑缺血、能量代谢障碍、钙离子超载、氧自由基堆积、兴奋性氨基酸的神经毒作用、炎性因子刺激等等。其中炎症是创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)病理生理过程中的一个重要组成环节,由于炎症反应的复杂性和炎症因子的多样性,在颅脑创伤中,炎症究竟与脑水肿形成、神经细胞死亡、颅内压增高的有何种因果关系目前仍不确定[2]。本文就近年来TBI后炎症反应的机理和意义研究,予以评述如下。

    1炎症反应:TBI继发病理过程的重要组成

    TBI后炎症过程包括细胞炎性反应和递质炎性反应,前者由中性粒细胞和单核细胞参与,后者涉及细胞因子、化学因子等。研究表明,脑外伤后脑缺血,或炎性细胞成分的积聚,均会诱发炎症前细胞因子、化学因子、以及内皮细胞-白细胞粘附因子的表达上调。以下证据显示[3],这些因子的增高可导致继发性脑损害:①细胞因子本身可加重脑损害;②特异性细胞因子拮抗剂(如IL-1ra)可减轻颅脑外伤继发的缺血性脑损害;③去除循环血中的中性白细胞,可减弱颅脑外伤继发性缺血性脑损害;④拮抗内皮细胞-白细胞粘附因子的效应也可消弱外伤后缺血性脑损害。

    2炎性因子的双重效应:脑损害与脑保护

    细胞因子(Cytokines)是一类炎性生化递质,它们以前体形式存储于细胞内,创伤发生后经激活可释放于细胞外产生效应。近年来,国外对急性颅脑损伤后细胞因子作用效应的研究有许多分歧结果[4]。有些研究发现,TBI后,脑内细胞因子与脑水肿、血脑屏障(BBB)破坏、神经元细胞死亡、神经损伤症状加重有关;在实验性TBI中,用抗体或免疫抑制剂阻断细胞因子可获得良好预后[5]。但也有研究支持,细胞因子起神经保护作用,诱导神经营养因子的产生,促进神经元的分化和存活;细胞因子基因敲除鼠或细胞因子受体基因敲除鼠在颅脑创伤后脑水肿明显加重[6]。上述表明,细胞因子的效应具有双重性,它既可加重脑继发性损害,同时也可诱导神经修复和组织重建。细胞因子脑损害/脑保护的双重性问题,给人们留下了广大的研究空间。

    目前研究较多的细胞因子是:肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、 白介素-interleukin-6, IL-6)、化学因子、粘附分子、抗炎性细胞因子如白介素-10interleukin-10IL-10)、转移生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)。大鼠TBI模型和人类TBI中,TNF含量增高,并与组织损伤程度和临床症状轻重有关,这种关系存在明显剂量-反应效应和时相关系。但有研究指出,在TNF敲除鼠中,TNF早期有神经毒性作用,晚期则有神经保护效应;TNF受体敲除后,TBI大鼠脑组织损伤明显加重。IL-6可抑制TNF的合成,起抗炎性反应、促神经元分化的作用;但也有研究指出,IL-6和其受体(IL-6R)含量与动物模型TBI的严重程度呈正相关。L-10TGF-β可抑制炎症反应,减轻脑损害,GF-β还有利于组织修复;但有研究发现TBIIL-10水平越高,患者死亡率越高[7-11]

    这些分歧结果,对指导临床治疗极为不利。提示我们有必要积极开展研究,深入探讨在实验性TBI动物模型和人类TBI中关键的炎症因子群,明确由于哪些炎性因子的存在和堆积引发和加重了脑神经细胞损害,而由于哪些炎性因子的出现而缓和了脑组织损伤。籍此,在临床上通过监测标志性炎性因子的含量变化,可对TBI的预后作出评价,还可控制这些因子以取得减轻脑损害、保护脑功能的效果。这些研究可为TBI的临床治疗提供依据[12,13],从而有利于从整体上提高TBI的救治水平。

    3炎性生化标志物:敏感性与特异性

    颅脑损伤后炎性生化标志物,由于直接来源于受损脑细胞,因而可由其指标变化来推断脑组织的功能和代谢情况,故被认为是重要的临床诊治参考指标。它既能反映脑损害的程度、状态,同时也与患者病情发展、变化和预后有关。能够反映TBI的脑内病理学变化且可以预测脑震荡综合征的血浆生化标志物,对临床极有价值。前已述及的炎性因子,尚不足用以作为TBI特异性的生化标志物,来指导临床诊断和治疗。国外有关TBI后炎性因子的研究报告尽管为数不少,但对敏感性、特异性的生化标志物问题,尚缺乏肯定的共识。国内在TBI后炎症因子研究领域起步较晚,与国外还存在较大差距。

    在TBI的临床诊治中需要的特异性生化标志物应符合以下特点:①对脑损伤有高度敏感性;②在脑脊液和外周血中迅速出现;③与性别、年龄关系不大;④属脑组织不可逆损害的释放物。

血浆S100B、神经元特异性烯醇酶(neuro-specific enolaseNSE)、碱性髓鞘蛋白 (myelin basic proteinMBP)、酸性纤维胶原蛋白 (glial fibrillary acidic proteinGFAP)等,均由脑内神经元和胶质细胞产生,符合以上特点,而且国外研究也证实在脑卒中、痴呆、阿尔茨海默氏病、多发性硬化中这些物质有较高的表达,但它们与TBI的损伤程度和不良预后是否有明显相关,目前研究尚需深入。晚近有学者发现,TBI后血浆和脑脊液中S100B有明显的变化,近年来被认为有可能是TBI的标志物[14]。S100B是一种钙结合蛋白,在脑组织内的星形细胞中高度表达,在颅脑损伤后该生化物可透过血脑屏障。Townend15]研究发现,脑外伤患者伤后早期血浆S100B的浓度可预测患者在一个月时的病情状况。在对50例轻型脑损伤的研究中发现,动态监测的血浆S100B浓度与患者头颅MRI和神经心理学康复状况有关[16]。尽管如此,但S100B是否可作为一种敏感的生化标志物,用于指导临床,仍需进一步检验证实。需要提及的问题是,所选择的生化标志物在TBI的临床实践中应具有检测敏感度高、出现时相早、操作便捷、费用低廉、假阳性率低等特点。

    4脑微透析技术:脑组织细胞外液化学检测

    脑微透析(cerebral microdialysis)技术,对于检测脑组织中细胞外液的成分和含量,是一个极为灵敏的方法,近年来大多用于实验研究之中[17]。这一技术的高度灵敏性和高度特异性,对于研究TBI后继发性脑损害链式瀑布反应的组成和时空特征有重要意义。但由于检测设备昂贵、使用条件严格,在一定程度上限制了该技术在TBI临床诊治上的应用。微透析管内径一般为0.62 mm,内衬以多聚酰胺(polyamide)半透膜。使用时,将该管插入所需检测的脑区,用微量泵以极低速度向管内透析膜外灌注生理盐水(如Ringer 氏液,0.1-2.0 μL/min),脑组织细胞外液中低于半透膜滤过孔径的大分子物质(20000 daltons)均可进入灌注液中,以备后续生化分析。脑微透析技术的临床应用,可以在颅脑创伤后早期或超早期,检测脑内细胞外液化学变化,更为准确的预测脑内继发性病理过程,明确标志性生化物质,从而为制定针对性干预措施提供依据。已有研究采用该技术证实,TBI超早期乳酸和葡萄糖含量比,以及谷氨酸、天门冬氨酸、钾离子含量,均明显上升[18]。迄今,用脑微透析技术检测分析脑细胞外液炎性因子的成分和含量,在TBI临床诊治中尚待深入和普及。

    5结语

    在筛选和评价与TBI严重程度和预后有关的标志性炎性生化物质时,既要重视炎症因子的脑损害作用,也不应忽视存在一些具有脑保护作用的炎症因子(或在一定程度上、或在某个时相上)。通过制定针对炎性反应的干预措施,抑制或减轻继发性脑损害,对提高颅脑损伤的救治率有重要意义。

    今后应重视和加强TBI后继发性脑损害过程中炎症反应这一环节的研究,提倡在重症监护(ICU)病房中,建立TBI早期甚或超早期炎症产物的监测、检查系统,动态观察标志性炎性生化物的变化规律,以期对患者损伤程度及预后情况作出可靠的判断和评估,在颅脑损伤后的各个时相各予相应的处理,遏制TBI后炎症反应可能造成的更为严重的继发性脑损害,并促进炎症过程中有利于脑组织修复和脑功能康复的炎性效应得以良好表达。


贺晓生
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