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儿童哮喘的诊断与治疗进展

何宏勋 主任医师 安庆市立医院 儿内科
2010-01-03 5564人已读
何宏勋 主任医师
安庆市立医院

哮喘是当今世界最常见的慢性呼吸道疾病之一,全球已有哮喘患者3亿。近20年来美国、英国、澳大利亚等国家哮喘患病率有所上升,而我国情况相似。2002年我国儿童哮喘流行病学调查结果显示,2年内患病率为0.5%~3.3%,较10年前上升了64.8%。全国估计有哮喘患者2千万之多。因此哮喘已成为严重的公共卫生问题,而引起世界各国极大关注。安庆市立医院儿内科何宏勋

哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症。长期以来,其治疗只是停留在暂时缓解急性症状,曾一度因不适当应用支气管舒张剂而使哮喘死亡率明显增高。吸入激素的出现并作为首选控制药物,给这一领域带来了质的突破。随后白三烯调节剂、吸入性长效β2受体激动剂的问世,使哮喘的治疗更加完善、有力。

支气管哮喘的定义

支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等)和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性,当接触多种刺激因素时,气道发生阻塞和气流受限,出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作或加剧,多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。

儿童哮喘诊断标准

一、儿童哮喘 

(1)反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激、病毒性上、下呼吸道感染、运动等有关;(2)发作时双肺可闻及散在或弥漫性以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长;(3)支气管舒张剂有显著疗效;(4)除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷或咳嗽; (5)对于症状不典型的患儿,同时在肺部闻及哮鸣音者,可酌情采用以下任何1项支气管舒张试验协助诊断,若阳性可诊断为哮喘:①速效β2受体激动剂雾化溶液或气雾剂吸入;②以0.1%肾上腺素0.01ml/kg皮下注射(最大不超过0.3ml/次)。在进行以上任何1种试验后的15~30 min内,如果喘息明显缓解,哮鸣音明显减少者为阳性。5岁以上患儿若有条件可在治疗前后测呼气峰流速(PEF)或第1秒用力呼气容积(FEV1),治疗后上升≥15%者为阳性。如果肺部未闻及哮鸣音,且FEV1>75%者,可做支气管激发试验,若阳性可诊断为哮喘。

在婴幼儿中应注意以下情况:

1. 一些婴幼儿发病的最初症状是反复或持续性咳嗽,或在呼吸道感染时伴有喘息,经常被误诊为支气管炎或肺炎(包括急性呼吸道感染—ARI),因此不合理地应用抗生素或镇咳药物治疗无效,此时给予抗哮喘药物治疗是有效的,具有以上特点的婴幼儿可以考虑沿用“婴幼儿哮喘”的诊断名称。

2. 如果患儿的“感冒”反复地发展到下呼吸道,持续10天以上使用抗哮喘药物治疗后才好转,则应考虑哮喘。

3. 目前婴幼儿喘息常分为两种类型:

   ﹒有特应性体质(湿疹),其喘息症状常持续整个儿童期直至成人。

   ﹒无特应性体质及特应性家族史,反复喘息发作与急性呼吸道病毒感染有关,喘息症状通常在学龄前期消失。

   不论哪一类型的喘息均存在气道高反应性,部分出现特应性炎症。至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会有持续性喘息。由于80%以上哮喘开始于3岁前,早期干预是有必要的。尽管一部分患儿存有过度应用抗哮喘药物的可能,但有效使用抗变应性炎症药物及支气管舒张剂比应用抗生素能更好缩短或减轻喘息的发作,亦符合儿童哮喘早期诊断和防治的原则。

4. 在对婴幼儿时期喘息的诊治过程中,应特别注意鉴别支气管异物、支气管淋巴结结核、先天性上下气道畸形等可具有喘息、气促或胸闷的疾病。

二、咳嗽变异型哮喘(Cough Variant Asthma) 

(1)持续咳嗽>1月,常在夜间和(或)清晨发作,运动、遇冷空气或嗅到特殊气味后加重,痰少,临床上无感染征象,或经较长时间抗生素治疗无效;(2)支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽发作缓解(基本诊断条件);(3)有个人或家族过敏史、家族哮喘病史,过敏原(变应原)检测阳性可作辅助诊断;(4)排除其他原因引起的慢性咳嗽。

哮喘的分期

为了便于规范化治疗和管理,根据患儿临床表现和肺功能,将哮喘全过程划分为急性发作期(exacerbation)、慢性持续期(persistent)及临床缓解期(remission)。临床缓解期是指哮喘患儿症状、体征消失,FEV1或PEF≥80%预计值,并维持4周以上。

哮喘病情严重程度评估

可分三部分。

1. 患儿病情严重程度评估。包括新发生的哮喘患儿和既往已经被诊断为哮喘而长时间未规范应用药物治疗的患儿。一般根据治疗开始前1个月内喘息发作的频率、程度、肺功能情况进行评估,分为4级(表1)。

表1  哮喘病情严重程度分级的判断指标

级别

日间症状

夜间症状

PEF或FEV1占预计值百分比(%)

PEF变异率(%)

一级

(轻度间歇)

< 1次/周

发作间歇无症状   

≤ 2次/月

≥80

 

 

<20

二级

(轻度持续)

≥ 1次/周

但<1次/天,可能影响活动

> 2次/月

≥80

 

20~30

三级

(中度持续)

每日有症状

影响活动

> 1次/周

60~80

 

> 30

四级

(重度持续)

持续有症状

体力活动受限

频繁

≤60

 

> 30

2.规范化治疗期间患儿病情严重程度评估。当患儿已经处于规范化治疗期间(一般1个月),对病情控制不理想的患儿应重新进行哮喘病情严重程度的评估,根据其目前病情的严重程度和治疗前的级别进行综合判断,确定患儿病情的实际严重级别,以指导下一步的治疗(表2)。

表2  规范化治疗后哮喘严重度及重新综合判断级别的原则

治疗前判定的

病情级别

 

轻度间歇

治疗后病情严重 轻度持续

程度

中度持续

 

重度持续

轻度间歇(一级)

轻度间歇或持续

轻度持续

中度持续

重度持续

轻度持续(二级)

轻度持续

中度持续

重度持续

重度持续

中度持续(三级)

中度持续

重度持续

重度持续

重度持续

长期规范化治疗方案

根据年龄有两种方案。

根据哮喘的严重程度(级别)决定开始剂量,如治疗初期选择较大剂量吸入型糖皮质激素时,应在2~3个月的时间较快减量到能控制哮喘发作的本级别中最适有效剂量。在各级治疗中,每1~3个月审核一次治疗方案,一旦症状得到控制应巩固至少3个月,然后降级治疗,直至确定维持哮喘控制的最小剂量。如果哮喘没有得到控制,要立即升级治疗,但首先要检查患儿吸药技术、遵循用药方案的情况、避免变应原和其它触发因素等,此即哮喘的阶梯式治疗方案。

1. 5岁以上儿童哮喘的长期治疗方案(表3):

表3   5岁以上儿童不同严重程度哮喘的长期治疗方案

在所有等级中,除了每日规则地使用控制治疗药物外,如果需要缓解症状,应该使用吸入型速效β2受体激动剂和/或抗胆碱能药物,但1天内不应超过3~4次。

级别

长期控制药物

其他治疗选择

一级

轻度间歇

部分患儿可吸入低剂量糖皮质

激素100~200μg/d

按需口服支气管舒张剂或吸入速效β2受体激动剂

或:白三烯调节剂

二级

轻度持续

吸入糖皮质激素100~400μg /d

(可+吸入长效β2受体激动剂)

缓释茶碱

或:白三烯调节剂

或::吸入色甘酸钠pMDI 10 mg,每日2~3次

三级

中度持续

吸入糖皮质激素200~400μg /d

+吸入长效β2受体激动剂

或:吸入糖皮质激素400~600μg /d

吸入糖皮质激素200~400μg /d+缓释茶碱

或:吸入糖皮质激素200~400μg /d+口服长效β2受体激动剂

或:吸入糖皮质激素200~400μg /d +白三烯调节剂

四级

重度持续

吸入糖皮质激素400~800μg /d

+吸入长效β2受体激动剂

或:吸入糖皮质激素>800μg/d

如需要时可加用以下1种或多种药物

·缓释茶碱

·白三烯调节剂

·口服长效β2受体激动剂

·口服糖皮质激素

 

 注:  (1) 轻度间歇发作患儿,一旦出现严重哮喘发作,则按中度持续(三级)或重度持续(四级)方案治疗

(2) 咳嗽变异型哮喘按一级(轻度间歇)处理

(3) 哮喘伴有鼻炎、鼻窦炎等时,应给予相应治疗,如合并有感染可应用相应的抗生素

2.  5岁以下儿童哮喘的长期治疗方案(表4):

表4   5岁以下儿童哮喘的长期治疗方案

在所有等级中,除了每日规则地使用控制治疗药物外,如果需要缓解症状,应该使用吸入型速效β2受体激动剂和/或抗胆碱能药物,但1天内不应超过3~4次。

分级

长期控制药物

其他治疗选择

一级

(轻度间歇)

部分患儿可吸入低剂量糖皮质

激素100~200μg/d

按需口服支气管舒张剂或吸入速效β2受体激动剂

或:白三烯调节剂

二级(轻度持续)

吸入糖皮质激素100~400μg /d

口服缓释茶碱或白三烯调节剂或吸入色甘酸钠pMDI 10 mg ,每日2~3次

三级

(中度持续)

吸入糖皮质激素400~600μg /d

 

吸入糖皮质激素400~600μg / d+缓释茶碱

或: 吸入糖皮质激素400~600μg / d+口服长效β2受体激动剂

或:吸入糖皮质激素400~600μg / d+白三烯调节剂

四级

(重度持续)

吸入糖皮质激素600~800μg /d

或:雾化吸入布地奈德悬液0.5~1 mg,每日2次

如需要时可加用以下1种或多种药物

·缓释茶碱

·白三烯调节剂

·口服长效β2受体激动剂

·口服糖皮质激素

 

哮喘常用药物及治疗

哮喘常用药物原则上可分为长期控制药物和快速缓解药物两大类:哮喘控制性药物有糖皮质激素、长效β2受体激动剂、白三烯调节剂、缓释茶碱及色甘酸纳等;而缓解药物常用的有短效β2受体激动剂、茶碱及抗胆碱能药物。

一、糖皮质激素 

是目前最有效的抗炎药物,主要作用机制包括①干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯及前列腺素合成;②抑制嗜酸性粒细胞的趋化及活化;③抑制细胞因子合成;④减少微血管渗漏;⑤增加细胞膜上β2受体合成;⑥降低气道高反应性等。给药途径一般有吸入、口服和静脉3种。

(1) 吸入给药:吸入型糖皮质激素是哮喘长期控制的首选药物,其优点是通过吸入,药物直接作用于气道粘膜,局部抗炎作用强,全身不良反应少。通常需要长期、规范吸入才能起预防作用。在哮喘急性发作时应先吸入β2受体激动剂,随后吸入糖皮质激素。对于季节性哮喘发作的患儿,可在预计发作前2~4周开始持续、规则吸入糖皮质激素。儿童吸入糖皮质激素的维持剂量为每日200~400μg。局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染,可通过清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等减少发生。目前上市的药物有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松3种,其中后2种的全身不良反应较少,而作用较强。其剂型可分3类:

① 压力定量吸入气雾剂(pMDI): 临床上应用的糖皮质激素有以上3种,其剂量互换关系见表6。

② 干粉吸入剂:有布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂和丙酸倍氯米松胶囊。干粉吸入剂比压力定量吸入气雾剂(pMDI)方便,吸入下呼吸道药物量较多。

③ 雾化溶液:有布地奈德悬液,经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入,对患儿吸气配合的要求不高,起效较快,各年龄均可应用,适用于急性发作期治疗,亦可长期吸入用于预防性治疗,0.5~1 mg/次,每日1~2次。

(2) 口服给药:急性发作时病情较重,吸入高剂量激素疗效不佳的患儿早期加用口服糖皮质激素可以防止病情恶化。短期口服泼尼松1~7 d,每日1~2 mg/kg(总量不超过40 mg),分2~3次。对糖皮质激素依赖型哮喘可采用隔日清晨顿服,但因长期口服泼尼松或地塞米松副作用大,尤其是正在生长发育的儿童,应尽量避免长期使用。

(3) 静脉给药:对严重哮喘发作(重度)应及早静脉给药,常用药物有甲泼尼龙1~2 mg/kg,或琥珀酸氢化可的松5~10 mg/kg,每日2~3次,一般短期应用,2~5 d内停药。全身用糖皮质激素如连续使用10 d以上者,不宜骤然停药,应减量维持,以免复发。

二、β2受体激动剂 

是目前临床应用最广的支气管舒张剂,尤其是气雾吸入广泛用于哮喘急性发作的治疗。它主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体,舒张气道平滑肌,减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒,阻止炎症介质释放,降低微血管通透性,增加上皮细胞纤毛功能,缓解喘息症状。β2受体激动剂可分为短效和长效两大类,后者还可分为速效和缓慢起效两种。

1. 短效β2受体激动剂:常用的有沙丁胺醇(Salbutamol)和特布他林(Terbutalin)。有2种剂型。

(1) 吸入给药:最常使用,包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液,直接作用于支气管平滑肌,平喘作用快,通常数分钟内起效,疗效可维持4~6 h,是缓解哮喘急性症状的首选药物,也可作为运动性哮喘的预防药物。全身不良反应(如心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱、低血钾)较轻,应按需使用。沙丁胺醇每次吸入100~200μg;特布他林每次吸入250~500μg。不宜长期单一使用,若1天用量超过4次或每月用量≥2罐气雾剂时应在医师指导下使用或调整用药。严重哮喘发作时可以在第1小时内每20分钟吸入短效β2受体激动剂溶液1次,然后根据病情每2~4 h吸入1次。

(2) 口服给药:常用的有沙丁胺醇、特布他林片等,常在口服15~30 min后起效,维持4~6 h,一般用于轻、中度持续的患儿,每日3~4次,心悸和骨骼肌震颤现象较吸入多见。沙丁胺醇片:0.1~0.15 mg/kg,每日2~3次;特布他林片:65μg /kg,每日3次。

长期应用短效β2受体激动剂(包括吸入和口服)可造成β2受体功能下调,药物疗效下降,停药一段时间后可恢复。

(1) 沙美特罗(Salmeterol):经气雾剂或碟剂装置给药,吸入30 min后起效,维持12 h以上。

(2) 福莫特罗(Formoterol):经气雾剂或都保装置给药,吸入3~5 min起效,维持8~12 h,平喘作用具有剂

2.长效β2受体激动剂:此类药物的分子结构中有较长侧链,具有较强的脂溶性及对β2受体较高的选择性,作用强而持久(10~12 h);可降低气道高反应性;与糖皮质激素联用可减少后者用量,具协同作用;不易产生耐药性;对心血管作用极少。常有以下几种类型:量依赖性。多用于预防夜间哮喘发作,此外该药起效迅速,可以按需用于急性哮喘发作的治疗。

(3) 盐酸丙卡特罗(Procaterol hydrochloride):口服15~30 min起效,维持8~10 h,还具有抗过敏作用,﹤6岁:1.25μg/kg或0.25 ml/kg,每日1~2次;﹥6岁: 25μg或5 ml,每日1~2次。

(4) 班布特罗(Bambuterol):口服作用持久,半衰期约13 h,有片剂及糖浆。2~5岁:5 mg或5 ml;5~12岁:10 mg或10 ml,每日1次,睡前服用。

目前推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘,联合应用具有协同抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)吸入加倍剂量的糖皮质激素时的疗效,并可以增加患儿的依从性、减少较大剂量糖皮质激素的不良反应,尤其适用于中重度哮喘患儿的长期治疗。

三、茶碱

具有舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌作用,低血药浓度茶碱具有一定的抗炎和免疫调节作用。

茶碱用于快速缓解时血药浓度须达到10~15 mg/L,不是舒张支气管的首选药物。重症患者、24 h内未用过茶碱者,首剂负荷量为4~6 mg/kg,加入萄葡糖液中20~30 min静脉滴完,然后以0.75~1 mg/(kg•h)维持。<2岁、6 h内用过茶碱、或病史问不清是否用过茶碱制剂者,不给负荷量,而直接以1mg/(kg•h)的方法静点。长时间使用者,最好监测茶碱的血药浓度。

茶碱用于长期控制药时,主要协助吸入型糖皮质激素抗炎,其有效血药浓度在5mg/L。如用普通茶碱则每日10 mg/kg,分3次口服。主张用缓释(或控释)茶碱,每日分1~2次服用,以维持昼夜的稳定血液浓度,多用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽。

茶碱的有效血药浓度的安全窗窄。常见不良反应有胃肠道(恶心、呕吐)及心血管(心律失常、血压下降)。过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡。发热、肝病、心力衰竭、合并用大环内酯类抗生素、甲氰咪胍及喹诺酮药时会增加其不良反应,与酮替芬合用时可以增加清除率,缩短其半衰期,应尽量避免同时使用或调整用量。

四、抗胆碱能药物 

吸入型抗胆碱能药物,如溴化异丙托品,可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管,其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期使用不易产生耐药,不良反应少。常与β2受体激动剂合用,使支气管舒张作用增强并持久。某些哮喘患儿应用较大剂量β2受体激动剂不良反应明显,可换用此药,尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿。

五、白三烯调节剂 

是一类新的非糖皮质激素抗炎药,能抑制气道平滑肌中的白三烯活性,并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛,能减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛。白三烯调节剂可分为白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特、扎鲁司特)和白三烯合成酶抑制剂。主要用于过敏原(变应原)诱发的哮喘、运动诱发的哮喘以及阿司匹林诱发的哮喘。与吸入型糖皮质激素联合应用治疗中、重度持续哮喘患儿,可以减少糖皮质激素的剂量,并提高吸入型糖皮质激素的疗效。该药耐受性好,副作用轻,服用方便。孟鲁司特:6~12 岁,5 mg,每日1次;2~5岁,4 mg,每日1次。扎鲁司特: 7~11 岁,10 mg,每日2次。

六、肥大细胞膜稳定剂 

色甘酸钠(Disodium cromoglycate),可抑制1gE介导的肥大细胞释放介质,对其他炎症细胞释放介质也有选择性抑制。是一种非皮质激素类抗炎药,它适用于轻度哮喘的长期治疗。也可作用于预防运动性哮喘,防止干冷空气等诱发的喘息发作。副作用极少,可长期安全使用。

七、抗组胺药物 

口服抗组胺药物,如西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等可配合应用,特别对具有明显特应性体质者如伴变应性鼻炎和湿疹等患儿有效。酮替芬的主要不良反应是嗜睡,在儿童中的应用不作推荐。

八、特异性免疫治疗(SIT)

目前通过正规应用各种药物及采用必要预防措施基本上可以满意地控制哮喘,在无法避免接触变应原或药物治疗无效时,可以考虑针对变应原的特异性免疫治疗。对花粉或尘螨过敏者可以采用相应变应原提取物作脱敏治疗以缓解哮喘发作,但应注意可能出现的严重不良反应,包括全身过敏反应(过敏性休克)和哮喘严重发作。对其远期疗效和安全性尚待进一步研究和评价,且变应原制备的标准化及纯化也有待加强及规范。

九、免疫调节剂 

因反复呼吸道感染诱发喘息发作者可酌情加用。

十、中药 

应辩证施治。急性发作期分实喘和虚喘,以攻邪治其标,重在理肺和脾;缓解期当扶正以固其本,重在补脾、温肾或宣肺等方法进行预防治疗。

教育和管理

哮喘是一种慢性疾病,通过对患儿及家长进行哮喘基本防治知识的教育,调动其对哮喘防治的主观能动性,提高依从性,避免各种触发因素,巩固治疗效果,提高生活质量。同时,加强对医护人员的教育并更新其哮喘防治知识,也是哮喘防治中不可缺少的环节之一。

一、教育内容:

·哮喘的本质。

·诱发哮喘发作的各种因素,如何寻找及避免。

·哮喘发作的先兆、症状规律及相应处理。

·做好日常自我监测,掌握呼气峰速仪的测定方法、记录及判断,学会记录哮喘日记。

·了解各种长期控制及快速缓解药物的作用特点、使用方法(特别是吸入技术)及不良反应的预防。

·哮喘加重的征象、应急措施和急诊指征。

二、教育方式

·医患(亲属)双方共同制订治疗方案,并可以进行个别咨询指导。

·通过座谈、交流会、讲座、夏(冬)令营和联谊会等进行集中系统的哮喘教育。

·通过广播、电视、报刊、科普杂志、书籍等推广哮喘知识。

·应用电子网络或多媒体技术传播哮喘防治知识。

三、管理目标

·让哮喘患儿及其亲属对哮喘防治有一个正确、全面的认识和良好的依从性,坚持治疗,不轻信虚假广告,不中断治疗,严防乱投医。

·使哮喘患儿及其亲属具有自我控制疾病的能力,预防各种触发因素,及早控制哮喘发作,减少发作次数,减轻发作程度,将哮喘急诊降低至最少或没有。

·使患儿肺功能维持或接近正常水平,提高患儿的生活质量,让其参加正常的活动、学习、游戏及体育活动,享受健康生活。

·使药物不良反应发生率降至最低,甚至没有。

四、长期管理的内容

·以医院专科为基础,建立哮喘之家、哮喘俱乐部、哮喘联谊会等组织。

·通过社区,纳入社区医疗慢性病管理范畴,定期监护。

·建立哮喘患者档案及长期防治计划。

·通过各种形式进行长期、定期随访。

哮喘的长期管理必须在加强哮喘教育基础上,让患儿及其亲属能主动与专科医师、护士合作,建立伙伴关系,定期接受指导和随访,树立专科医师、护士的信誉至关重要。

 

 

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何宏勋 主任医师

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