前列腺穿刺活检

华立新 综述 吴宏飞 眭元庚 审校

前列腺癌的确诊需通过前列腺穿刺活检获得癌性组织,近年来前列腺穿刺活检的适应证和技术方法不断
得到改进和完善,本文就前列腺穿刺活检的适应证和方法的最新进展作一综述。

前列腺癌需通过前列腺活检获得癌性组织而确诊。经直肠超声的出现使前列腺穿刺活检发生了巨大的变革,大大提高了活检诊断的准确性。PSA作为前列腺癌的筛查指标,促进了经直肠超声和前列腺活检的广泛应用。更多的患者需通过活检来排除前列腺癌,而经直肠超声引导下前列腺穿刺已成为泌尿外科的常规操作。

1 前列腺活检适应证

1.1 PSA>4.0ng/ml

在早期研究中,前列腺穿刺活检的指征不仅要PSA异常,而且要求直肠指检或经直肠超声有异常发现。从1991年开始,PSA的水平可以单独作为其适应证,但对于PSA在4~10ng/ml而不具备其它的危险因素时是否需要活检仍有争议。1992年报告的PSA在4~10ng/ml而直肠指检正常的患者中前列腺癌检出率为5.5%。最近数据显示PSA在4~10ng/ml的患者中前列腺癌的发现率为20% ~30%。因此血清PSA>4.0ng/ml是前列腺穿刺活检的适应证之一。

1.2 直肠指检异常

直肠指检异常是绝对适应证。Richie发现,直肠指检异常患者中前列腺癌的检出率为18%,如发现硬性结节或大部分前列腺质地偏硬时,无论血清PSA如何,应尽快活检。1998年,Schroder指出直肠指检对前列腺癌的预测价值较低。从那以后,ERSSPC(欧洲前列腺癌随机监测研究)放弃了直肠指检这一监测手段。然而,Carvalhal建议,PSA≥1.0ng/ml的患者应行直肠指检,对于直肠指检可疑且PSA在1~4ng/ml之间的患者首次进行活检癌的发现率为14%~30%。目前认为,直肠指检是常规操作,因为有些侵袭性前列腺癌患者会表现为直肠指检可疑伴低PSA水平。

1.3 前列腺活检为高分级前列腺上皮内瘤或不典型增生

高分级前列腺上皮内瘤对再次活检发现前列腺癌有很高的预测价值。最新数据显示,27%~79%的初次活检发现前列腺上皮内瘤的患者最终将发展为前列腺癌。同样,活检发现不典型增生的患者再次活检发现癌的危险性很高。首次活检发现以上病变的患者再次活检时有45%~49%的阳性率,两次穿刺最佳的间隔时间还不清楚,建议3~12个月。

2 前列腺活检的相对适应证

2.1 治疗后触诊异常或PSA升高

前列腺癌经有效治疗(前列腺根治性切除术、放疗、冷冻疗法等)后如触诊异常和/或PSA升高,需行活检来排除肿瘤局部复发。对前列腺癌根治术的患者需行吻合口活检,而对放疗或冷冻治疗的患者如有复发或持续癌存在的证据时,需行常规前列腺穿刺活检。前列腺活检在这些治疗后患者中的价值尚不清楚,有人认为经治疗后PSA仍高已足以证明癌的存在。Koppie等认为行前列腺根治切除后PSA仍高即可直接行局部放射治疗,既安全又有效。

2.2 年龄相关PSA升高

年龄相关的PSA在诊断前列腺癌方面可以提高较年轻男子的敏感性和老年男子的特异性。一项研究揭示应用年龄相关PSA表时,一组50岁以下人群的局限性肿瘤的检出率显著升高。Catalona指出60~69岁PSA参考值为4.5ng/ml时,可使活检减少15%,但会漏诊8%的局灶性病变;70岁以上定为6.5ng/ml时,活检减少44%,但会有47%早期病变的漏诊率。

2.3 游离PSA百分比低

血清PSA以多种形式存在,绝大多数是与蛋白酶(如α1-抗糜蛋白酶)结合的。前列腺癌患者的血清游离PSA较低,因此可提示哪些人需要做活检,特别是再次活检。Catalona指出对于血清总PSA在2.5~10ng/ml的患者,检测游离PSA百分比可提高特异度。如保持95%的敏感度,对于50~59岁人群游离PSA占20%;60~69岁为26%,70~75岁为28%。总而言之,将游离PSA百分比定为25%可最大限度地提高低龄患者的肿瘤检出率,同时可使老年患者避免不必要的活检。

2.4 PSAV

通过多次对患者的PSA进行检测可以用来鉴别良、恶性前列腺疾病,通过不同时段PSA生成速率的变化,可以对PSA作纵向分析。前列腺癌患者的血清PSAV往往高于正常人群。Cartar在1992年对PSAV作了解释且指出PSAV每年升高若超过0.75ng/ml预示前列腺癌。Smith和Catalona进行了一项前瞻性的研究,以PSAV0.75ng/ml和PSA4.0ng/ml或更低为标准时得出,敏感度79%,特异度66%;如血清PSA高于4.0ng/ml时,那么敏感度63%,特异度62%。因此,应用PSAV的最佳人群需要PSA≤4.0ng/ml。

2.5 PSA密度

PSA密度=血清PSA(ng/ml)/前列腺体积(ml),相当于单位体积前列腺组织表达的PSA数量。PSA密度的优势在于考虑了前列腺的体积的影响,认识到良性前列腺增生时虽然没有癌组织,但可引起PSA升高。PSA密度可提高PSA检测的特异度,PSA密度越大则前列腺癌的可能性越大。Seman指出如血清PSA介于4~10ng/ml,那么PSA密度小于0.15才是正常的。

3 新近推荐的前列腺活检指征

PSA2.5~4.0ng/ml(低“正常”PSA)因为有相当部分PSA在2.5~4.0ng/ml之间的人患有前列腺

癌,所以有学者指出可以降低PSA值的诊断标准以提高肿瘤的早期发现率。Catalona等观察了332例患者后发现,73人(22%)的PSA的水平在2.6~4.0ng/ml之间;Smith等报道了相似的结论,共发现27%患者PSA的水平在2.6~4.0ng/ml之间。最初检查PSA水平在2.5~4.0ng/ml之间的患者,3年和5年内前列腺癌的发现率分别为13%和20%。大约80%PSA在2.5~4.0ng/ml之间的前列腺癌患者具有显著临床意义。因而,对于PSA为2.5~4.0ng/ml的患者欲行前列腺穿刺活检的相对适应证包括前列腺癌家族史、年龄相关PSA值升高和体格检查发现异常。

4 前列腺活检技术

4.1 术前准备

理想的穿刺前准备应具备有效、经济和简便的特点。虽然到目前为止还没有随机研究来评价清洁灌肠对前列腺活检的价值,但现在已被绝大多数泌尿外科医师作为常规采用。另外,已有文献证实术前预防性应用抗生素可以降低感染并发症的发生,只是目前在实际操作中仍未有统一标准。Shan-dera等568位美国泌尿外科医师应用11种不同的抗生素,以23种不同的方式(时间/疗程)给药,结果得到了253种有效的组合[15],当考虑到是否灌肠和药物剂量时组合会更多。目前较常采用从术前第一天开始给予口服喹诺酮类抗生素,连用3天;有心瓣膜疾患的患者可以胃肠外给予抗生素(美国心脏协会)。

许多泌尿外科医师都认为前列腺穿刺给患者带来的不适很轻微,无需局麻。然而,据报道65%~

90%经直肠超声引导下行前列腺穿刺活检的患者均抱怨经受了难以忍受的痛苦。Nash在术前用1%的利多卡因在经直肠超声引导下进行前列腺周围神经阻滞麻醉;而Issa采用2%的利多卡因凝胶注入直肠内的方法进行局麻也有一定的疗效。近来的一项随机试验表明上述两种方法中前者优于后者。另外,对于穿刺时间长的患者可以适当经静脉给予镇静剂提高疗效。

4.2 六点系统穿刺法

是由Hodge在1989年最先介绍的,现已成为世界性的标准前列腺穿刺方法。六点系统穿刺法

需要从前列腺不同部位穿刺取出六块组织,六点分别在前列腺中叶旁两侧矢状面上的基底部、中部和尖部。虽然六点系统穿刺法是最早的前列腺系统穿刺

方法,但它的假阴性率高达30%。这主要是由于穿刺点少和穿刺的区域占外周带比例小造成的,而80%的前列腺腺癌起源于外周带。近来,人们对六点系统穿刺法进行了一些改良,主要是增加了更侧方区域的穿刺。

4.3 增加穿刺数目

许多临床研究表明增加穿刺点的数目可以提高前列腺癌的发现率。Eskew和Chan最近发现,通过扩大穿刺范围并不增加潜在的无临床意义肿瘤的发现率,但会增加早期癌的发现率。

4.4 五区域前列腺穿刺法

因为外周带比其他区域发生前列腺癌的几率几乎增加3倍,因此人们设计了更新的方法以更充分地对前列腺进行评价。Eskew首先用这种方法与六点系统穿刺法对比,五区域前列腺穿刺法共包括十三个点,在原先的六点系统穿刺法的基础上增加了两旁的更侧方各两点和中线上的三点。当前列腺的体积大于50ml时,每一区域需要增加一个穿刺点。五区域前列腺穿刺通过增加外周带穿刺点的数目使假阴性的发生率下降了35%,88%的额外发现癌均发生在远侧方,都是由外周带组织构成。更新的方法是在五个区域内各取三个穿刺点,另外还有其他不同的改进方法。

4.5 2次连续六点穿刺法

Levine对137例志愿者应用了此法,第二组的穿刺组织在28%的患者身上提示有与前列腺上皮内瘤和前列腺癌的相关临床信息。同时,第二组活检使癌的发现增加了30%。

4.6 十一点穿刺法

Babaian应用十一点穿刺法对362例患者进行了筛查,在六点穿刺法的基础上增加了两边侧方(前角)及移行区各一点、中线一点,这种方法使阳性率增加33%。作者指出:多点穿刺方法应在未用镇静剂时患者能耐受,并能在重复活检时增加肿瘤的发现率。因为侧方和中线只有一点,因此这种方法不能显著增加有穿刺史患者肿瘤的发现。

4.7 八点系统穿刺法

Presti对483例患者运用了10点系统活检法:传统六点加上两旁(外周带)各2点。这种方法和五区域前列腺穿刺法相似,只是省略了中线上的穿刺点,肿瘤患者的肿瘤发现率为96%。省去六点系统活检中的中叶基底部两点后,肿瘤发现率降低了1%。虽然现在还不知道八点系统穿刺法是否是最理想的方法,但是它对于明确省略哪一点是安全的,不会显著影响肿瘤的发现有价值。在此研究中,传统的六点穿刺法漏诊率为20%。因为有研究表明,有部分癌组织会出现在前列腺的中线上,因此此方法较其他的穿刺法有更高的假阴性率。

4.8 再次充分穿刺活检技术

Stewart等对224例原先行六点系统穿刺法结果阴性且有再次穿刺指征的患者进行了充分的穿刺,穿刺是在全身麻醉、局麻或静脉给予镇静剂的情况下实施的,平均每人穿23(14~45)块组织,顺序是由远侧端逐渐向中间腺体放射状推进,前列腺体积大的患者需要相应增加穿刺点。有34%的患者检出癌组织,而应用五区域穿刺法再次活检时癌的检出率为38.4%。从首次阴性活检到阳性活检结果的平均间隔时间为2.4年。

4.9 前列腺活检与前列腺体积的关系

在相同方法穿刺的前提下,前列腺的大小与癌的检出率呈负相关,需要获取标本的数目取决于前列腺的体积。前列腺的大小会影响穿刺活检的结果,腺体大时会使假阴性的比例增加。Striker利用Bayesian定律推出在癌组织占前列腺体积的百分比一定的条件下,增加穿刺点的数目可以提高肿瘤的检出率[26]。这表明相同大小的癌组织在小前列腺中可以发现,而在大前列腺(癌组织的体积百分比小)中可能不被发现。因此,对于大前列腺的患者,应相应增加穿刺点。Uzzo报道过利用六点系统穿刺法时,腺体体积≥50ml比<50ml的阳性率低(23%Vs38%)。Levine等也利用六点系统穿刺法对前列腺大小与穿刺阳性率的关系进行了评价,结果在<30ml,30~50ml及>50ml中的阳性率分别为43%、27%、24%。Ap-plewhite等运用五区域穿刺法在上述分组中得到的阳性率分别为50%、41%、31%[24]。

4.10 再次活检

什么样的患者需要行重复活检是广大泌尿外科医师面对的普遍问题,有很多的报道指出重复六点穿刺法价值很低,且首次活检遗漏的肿瘤往往是小的、无显著临床意义的肿瘤。至关重要的是,Park发现先前诊断为前列腺上皮内瘤或不典型增生的患者,前列腺癌组织不仅可以在邻近原先病变发现,而且远处也会有肿瘤存在。

Applewhite等用五区域穿刺法对原先六点系统穿刺法阴性的患者行重复活检,阳性率为38.

4%,而Stewart行充分活检时的阳性率为34%;在原先五区域穿刺法阴性患者中的阳性率为30%;对于先前已行六点系统穿刺法的患者,再次行五区域穿刺可使阳性率提高33%;对于原先行五区域穿刺法的患者,再次行此法比行六点系统穿刺法的阳性率提高39%。所有患者总的阳性率为34.4%,平均穿刺点数目为17.6个。

Babaian利用系统性11点穿刺法对277例患者进行了重复穿刺技术,穿刺包括标准的六点加上远侧方、中线区及移行区组织,总的阳性发现为29%,其中只有33%是在非经典的六点中发现的。

Borboroglu等最近报道了对先前行六点穿刺阴性的患者作扩大范围前列腺穿刺(平均22.5点),组织取自包括远侧方和中央移行区的6个矢状平面,总的阳性率为30%。有趣的是,虽然目前仍未能确定最理想活检数目,但试验显示11~18点最佳。

Perrotti等应用直肠内MRI引导下重复活检以提高肿瘤的发现,在直肠内MRI下,前列腺上的可疑病变可以通过三维立体图象显示出来。接着结合MRI所示的图象,在经直肠超声引导下行前列腺穿刺术。直肠内MRI具备40%阳性预测价值、70%的准确性,这种方法可以提高前列腺癌的检出率。

4.11 移行区穿刺的作用

虽然大约有20%的前列腺癌起源于移行区组织,且活检发现孤立性的移行区肿瘤很少见,移行区活检对肿瘤检出率只能提高1.8%~4.3%,支持常规进行移行区活检的证据很少。然而,在重复活检的患者中移行区恶性病变的比例升高(10% ~13%)。因此,对于那些PSA显著升高或上升很快的患者,可能是移行区活检的适应证。Keetch和Catalona发现在再次活检时发现移行

区有10%癌的检出率,在特定病例中,移行区癌的发病率可以很高。在平均PSA为32ng/ml、直肠指检无异常发现、临床征象可疑的患者中,Liu等发现53%的癌组织发生在移行带[32],因此对于行再次活检的患者有必要将移行带包括在内。Chen从前列腺尖部附近开始活检且深度达3cm时,在计算机模型下观察发现移行区的癌检出率最高。而当深度1~2cm或靠近基底部穿刺时则检出率下降。

4.12 无直肠患者的前列腺穿刺活检

对于因肠道恶性疾病或感染性病变而导致直肠切除的患者,如何检测前列腺癌将是一大挑战。对于此类人群,因为无法行直肠指检,所以他们的活检指征为升高的PSA。对这类患者进行操作时有两种方法:经尿道超声引导下和经会阴超声引导下前列腺穿刺活检。

Seamen对5例无直肠男子共行7次经尿道超声引导下经会阴前列腺穿刺活检术操作,选用六点系统穿刺法,结果其中3例发现癌。作者得出结论:经尿道超声技术的应用可以避免依赖直肠而获得较好的前列腺声像图并且能够精准的穿刺。

Shinghal和Terris对20例先前行过经直肠超声引导下穿刺活检诊断为前列腺癌的患者作了经会阴超声下的前列腺穿刺活检,只有2例患者(敏感度10%)诊断为前列腺癌。作者指出:经会阴超声引导下前列腺穿刺准确性低于经直肠前列腺穿刺,因此在切除直肠之前,应评价是否患有前列腺癌。

5 并发症

经直肠超声引导下前列腺穿刺活检可能发生的并发症可以从排尿困难到死亡,但很少需要住院治疗。Rodriguez和Terris报道了77例患者中有1例(1.3%)在穿刺时因血管-迷走神经反射引起癫痫发作,另外有135个轻微并发症,包括:不适、血管意外、直肠出血及血尿等。

前列腺穿刺术后并发症中最常见的是出血,大约有50%的患者表现为肉眼血尿,穿刺前列腺中线部位会使这样的并发症升高。在操作过程中,如尿道口出现肉眼血尿,需用导尿管或膀胱冲洗以排出血凝块。穿刺结束后行直肠指诊可以明确有没有直肠出血,如发现显著的直肠出血,可以将合适大小的阴道棉条润滑后塞入直肠留置几小时可有效止血。另外,也有人利用内腔镜在直肠内行止血。

前列腺活检后很少有患者发生感染,Rodriguez

和Terris报道了2.5%的发病率。预防性应用抗生素可能会降低感染的发生。感染患者如发热、寒战、尿路感染等一般在门诊即可治愈。

6 小结

前列腺癌的诊断需要从前列腺获取癌组织,经直肠超声引导穿刺以得到广泛的应用。前列腺穿刺活检的绝对适应证包括:直肠指检异常、PSA>4ng/ml、先前活检示高分级前列腺上皮内瘤或不典型增生以及前列腺癌治疗后触诊异常或PSA仍升高;相对适应证包括:年龄相关PSA升高、低游离PSA百分比(≤25%)、PSA速度>0.75ng·ml-1·y-1。有学者指出将PSA标准降低到2.5ng/ml可能提高疾病的早期发现率,但目前仍未被广泛接受。另外,患者的术前准备也无统一标准,但术前灌肠和抗生素的运用是得到共识的。

前列腺穿刺活检的金标准-六点系统穿刺法,假阴性率大约为30%,通过增加远侧方穿刺点可以降低假阴性率。体积大的前列腺需要增加穿刺点的数目以检出有临床意义的癌。对重复活检患者通过增加穿刺点以尽可能地检出前列腺癌。虽然部分病例活检时移行区发现肿瘤,但是该区域孤立病变少见,再次活检时应包括移行区活检。