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姜楠 三甲
姜楠 住院医师
南方医科大学南方医院 创伤骨科

骨折内固定术后感染抗生素治疗的新进展

楠,覃承诃,余 南方医科大学南方医院创伤骨科姜楠

(南方医科大学南方医院创伤骨科,510515)

本文已发表在《中国矫形外科杂志》2015; 23(16): 1489-1492.

要:[目的] 总结骨折内固定术后感染抗生素治疗的新进展。[方法] 查阅近年关于骨折内固定术后感染抗生素治疗的相关文献,进行综述分析。[结果] 系统抗生素的选择应参照细菌培养结果,抗生素用药时间一般不超过4-6周,口服与静脉疗效相似,但口服用药并发症发生率更低且花费更少;达托霉素在治疗骨感染中的疗效已引起关注;怀疑生物膜细菌感染时,应联合应用利福平或氟喹诺酮类抗生素;局部应用抗生素载体研究以硫酸钙为典型代表,其可完全降解,生物相容性好,有良好的骨传导及药物缓释功能。[结论] 合理的系统联合局部应用抗生素能有效降低内固定术后感染的复发率,提高患者生活质量。

近年来,随着骨折内固定使用数量的不断增加,术后感染也日趋常见,据有关文献报道,骨折内固定术后感染的发生率为0.4%16.1%不等,平均约为5% ;其中,闭合性骨折内固定术后感染的发生率为0.5%2% ,而开放性骨折则为1%55%不等,损伤越重,发生感染的概率越高。骨折内固定术后感染也是骨科医生面临的最严峻的挑战之一,其难度在于治疗复杂棘手,复发率高。抗生素作为治疗感染的重要手段之一,其在治疗内固定术后感染中的地位不言而喻;而早期合理地应用抗生素能显著降低感染复发率,提高患者生活质量。本文就近些年抗生素在治疗内固定术后感染方面的新进展做一回顾。

1. 骨折内固定术后感染分类

1.1 根据感染的来源

围术期感染:创面污染或手术所致的感染

临近病灶波及:穿透性创伤如开放性骨折以及临近病灶波及造成的感染

血源性播散:远隔组织或器官感染通过血流、淋巴等造成的感染

1.2 根据术后出现感染的时间

早期感染:急性期,术后2-3周内出现感染,多由伤口污染或手术切口感染所致,致病菌多为毒力较强的微生物,如金黄色葡萄球菌,革兰阴性杆菌等;

延迟感染:亚急性期,术后2-3周到10周期间发生感染,由创伤或内固定所致,此期多数细菌开始形成稳定的生物膜;

慢性感染:慢性期,术后10周以后出现感染,致病菌多为低毒力微生物,如凝固酶阴性葡萄球菌等,偶尔通过血源性播散造成,感染的主要形式为慢性骨髓炎。

1.3 慢性骨髓炎Cierny-Mader分型 (1984

该分型包括解剖分型和宿主分型两方面。

解剖分型根据感染的波及范围分为四型,I型髓内型,II型浅表型,III型局限型,IV型弥散型。

宿主分型基于宿主的免疫状态,分为三型,A型为健康患者(除骨髓炎本身病变外)B型为合并有影响创伤愈合疾病的患者,包括局部病灶以及系统性疾病,C型为有免疫缺陷或类似健康问题的患者。

2. 系统性抗生素治疗新进展

2.1 治疗时间与治疗方式

传统观点认为,骨折内固定术后感染合并骨髓炎时,临床指南推荐的抗生素治疗策略为6周的静脉注射。但近期的研究结果表明,只要致病菌对所用抗生素敏感,口服和静脉注射的疗效相似,且口服的副作用小,花费低。此外,并没有充足的证据结果表明:抗生素的治疗时间超过4-6周会更有益于患者[5]。近期一项多中心、前瞻性随机对照研究结果也同样表明:对于糖尿病足所致骨髓炎,6周的抗生素治疗已经足够,无须延长抗生素使用时间。

2.2 系统抗生素的选择

抗生素在骨组织中的穿透性及覆盖范围是有效治疗骨感染的关键因素,也是选择抗生素的重要参考因素之一,此外,选择对致病菌敏感抗生素也至关重要。感染急性期时,主要的致病菌为金黄色葡萄球菌和β-溶血性链球菌,单独使用β-内酰胺类抗生素或联合氨基糖苷类抗生素在多数患者中都会取得满意疗效;当怀疑MRSA感染时,应首选糖肽类抗生素或达托霉素,亦可联合利福平提高疗效。亚急性期及慢性期内固定术后感染的一个重要特点就是出现了细菌生物膜,细菌生物膜的致病机制主要有两点,一是对抗机体免疫,从而造成慢性感染;二是由于其特殊结构,使得抗生素最低抑菌浓度显著升高,是浮游细菌的10-1000倍。诸多细菌和真菌能形成生物膜,最常见的包括金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌,A型链球菌,铜绿假单胞菌及酵母菌等。目前,有两类抗生素能有效清除细菌生物膜,利福平及利福霉素能有效清除葡萄球菌形成的生物膜,而氟喹诺酮类抗生素能有效清除革兰阴性杆菌形成的生物膜

达托霉素作为近些年研究热点,已经引起广泛关注,诸多研究报道了其在治疗骨感染方面的疗效。Seaton开展的一项多中心、220例患者回顾性研究结果表明,达托霉素是治疗骨髓炎的有效抗生素并且患者耐受性良好,配合外科干预效果可能更好。Liang通过一项病例对照研究发现,在治疗MRSA所致的骨关节感染方面,达托霉素和万古霉素的临床疗效和药物耐受性相当,因此,其推荐可以使用达托霉素替代万古霉素治疗MRSA所致的骨感染,尤其是当患者不能良好地耐受万古霉素治疗时。Byren 一项临床随机对照研究结果发现,在治疗葡萄球菌所致的关节假体感染方面,6mg/kg8mg/kg达托霉素连续应用6周,其疗效与传统抗生素如万古霉素,替考拉宁及半合成青霉素的疗效相似,且应用安全。除了全身应用外,达托霉素亦可负载于抗生素载体进行局部抗感染治疗。Rosslenbroich将达托霉素与传统使用的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥结合,试图局部应用达托霉素治疗内固定术后感染及复杂骨髓炎,结果表明:达托霉素与PMMA混合后仍然具有抗菌特性且PMMA载体结构特点没有受到破坏,因此,其指出达托霉素可用于联合抗生素载体放置于局部来治疗骨感染。尽管如此,目前关于达托霉素的临床报道仍然偏少,因此,其治疗骨感染的临床疗效有待进一步深入研究。

3. 局部抗生素载体研究进展

抗生素的局部应用主要用于慢性骨髓炎的治疗。慢性骨髓炎常出现局部骨质缺血硬化,软组织瘢痕化,因而病灶部位血供较差,全身应用抗生素有时很难达到有效杀菌浓度,且常合并骨不连,手术清创去除死骨后常会出现骨缺损。因此,局部应用合适的含抗生素载体,不仅能填补缺损,闭合死腔,阻止瘢痕长入,而且局部高浓度的抗生素在一定程度上杀灭或抑制细菌。

PMMA骨水泥是目前最常使用的抗生素载体,但其生物相容性差,释放率低,在体内不能自行降解,须二次手术取出;PMMA的缺点使得研发一种高效可降解的抗生素负载系统成为必要,而硫酸钙(calcium sulfate)恰能满足这一要求,硫酸钙作为局部抗生素载体,有良好的生物相容性,可完全降解,具有骨传导及药物缓释功能,且与溶液混合时不会产生过高热量,有效避免高温所致的抗生素活性降低甚至丧失。近年来,诸多研究就硫酸钙作为抗生素载体的相关特性和PMMA展开了比较。McConoughey体外实验研究发现,载抗生素硫酸钙的局部抗菌能力与PMMA相似甚至更优于PMMA;在一项比较PMMA和硫酸钙作为局部抗生素载体治疗慢性骨髓炎和感染性骨不连疗效的临床随机对照试验中,McKee发现硫酸钙在清除感染方面的疗效与PMMA相似,但因其可降解,所需的手术次数少于PMMA。此外,Beenken一项动物实验研究发现:壳聚糖包裹载抗生素硫酸钙能提高缓释药物缓释功能,治疗骨髓炎疗效良好。当然,硫酸钙有存在缺点,Guler研究指出,硫酸钙的强度低于PMMA。临床实践方面,近年来,南方医院创伤骨科将硫酸钙作为抗生素载体,负载庆大霉素或万古霉素,结合骨搬运技术治疗四肢慢性骨髓炎及感染性骨不连,疗效显著。

此外,诸多研究也报道了其他类型抗生素载体在治疗骨髓炎中的疗效,Cui研发了一种新型可注射的硼酸盐负载万古霉素具生物活性的玻璃骨水泥,体外实验结果表明该载体使得骨髓炎的治愈率达87%。类似地,Ding 体外实验证实,硼酸盐骨水泥负载万古霉素与硫酸钙负载万古霉素在治疗MRSA所致的骨髓炎方面优于单纯的静脉注射,且硼酸盐骨水泥有较好的生物相容性以及促进骨再生的性能。Bhattacharya 动物实验和临床试验表明,使用多孔羟基磷灰石支架负载头孢曲松舒巴坦钠能有效治疗骨髓炎,降低复发率,并能促进骨再生。Kaya动物实验表明,负载替加环素的含钙羟基磷灰石能有效治疗MRSA所致的骨髓炎。尽管上述研究证实了多种抗生素载体系统在治疗慢性骨髓炎方面的有效性,但多数结果源于动物实验,临床试验报道结果有限。

关于未来发展趋势,Kluin认为治疗骨髓炎的一种理想的抗生素载体应该是具有良好的生物相容性,可控的降解动力学,能在更高条件下(时间长,局部浓度高)装载和释放任一抗生素,以0级释放动力学为佳;尽管PMMA在治疗慢性骨髓炎中是最常使用的载体,但不是最佳载体,因其不可降解且释放性能欠佳;可降解的胶原蛋白和钙基质载体在植入后的24小时内能释放大量抗生素,因此延长抗生素释放的时间得不到保证,此外,胶原蛋白和硫酸钙能吸收大量水分,促使血肿形成,进而增加了二次感染的风险;在聚乳酸和聚乙醇酸载体类型中,PLGA显示出了最佳的释放特征,但是所有载体均能产生酸性降解产物而导致骨吸收。因此,基于上述推荐的0级释放动力学和避免酸性降解产物产生的理论,三亚甲基碳酸酯有望取代现在批准使用的乳酸和聚乙醇酸而成为未来抗生素载体的研发方向。

4. 内固定术后感染治疗的其他相关问题

虽然抗生素是治疗骨折内固定术后感染必不可少的一种方式,但需要指出,全身及局部抗生素的应用必须建立在对感染病灶进行彻底清创基础之上,否则,抗生素的疗效很难发挥。此外,对内固定去留进行合理的处理也决定了患者的疗效,不同感染时期,内固定的处置策略也不尽相同。对于急性期感染,虽然目前尚无循证医学证据建议是保留还是去除,但多数学者建议在内固定稳定的前提下尽可能予以保留,但是出现以下情况时,建议尽早去除:(1) 吸毒或烟瘾大的患者;(2) 开放性骨折; (3) 髓内固定。因此,急性期时,如患者内固定稳定,建议加强抗感染治疗,反复复查感染指标,如局部及全身感染得到有效控制,可暂时保留内固定,否则,尽早去除。亚急性期及慢性期感染时,如骨折已愈合,应及时去除内固定,保留内固定的情况仅限于内固定稳定,感染得到有效控制且局部软组织条件良好时

5.

骨折内固定术后感染是一种复杂棘手的疾病,多学科通力协作有益于患者的治疗。抗生素是治疗骨感染必不可少的一个组成部分,早期合理恰当的应用抗生素能显著降低感染的复发率,提高患者的生活质量。

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