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洪道俊 三甲
洪道俊 主任医师
南昌大学第一附属医院 神经内科

Titin肌病

1、前言

老黄今年46岁了,命运似乎一直对他不太眷顾,20余岁时下荷塘不小心弄伤了双眼,所以就一直没有成家立业。平日里自己弄点庄稼,再靠兄弟接济艰难地度着日子。3年前,他开始出现走路容易摔跤,一开始家里人认为他眼睛不方便,可慢慢地他走路困难了,脚尖老是踢到平路上的小石子,或者路面稍有不平就崴到脚,上楼也开始出现费力。于是在开春以后,家人送他来医院就诊。查体发现老黄足下垂,胫前肌尤为明显的萎缩无力,大腿后部肌群也萎缩无力。肌肉活检显示肌营养不良样改变,个别肌纤维出现镶边空泡,因而临床考虑胫前肌型远端肌病。晚发型的远端肌病类型很多呀,一脸的懵逼[晕]。只能靠基因检查了。过了N个工作日,基因回报在Titin基因的C基端发现一个没有被报道过的突变,又是一脸的懵逼[晕晕]。Titin基因太大了,我们对它的了解太少了,这个突变是致病突变呢?还是一个良性多态呢?幸好家系验证发现,老黄是唯一的携带者,而且生物信息学分析提示该位点似乎很重要,心里有那么一点点接受它可能是老黄疾病的罪魁祸首,但是心里还是打鼓呀,Titin太不好弄了,千万不要错怪好人呀,也别漏掉了真凶呀[yumeng]。南昌大学第一附属医院神经内科洪道俊

2、Titinoapthy的历史

1991年Udd报道了一个芬兰近亲婚配的大家系,发现一部分患者表现为晚发型胫前肌营养不良(tibial muscular dystrophy,TMD),一部分患者表现为严重的肢带型肌营养不良症[1]。1998年Haravuori将上述家系的致病基因定位于2q31[2]。2001年Haravuori发现Tintin基因突变导致TMD[3]。2002年第105次欧洲神经肌肉病大会将该型肌营养不良症命名为肢带型肌营养不良症2J(LGMD2J)[4]。2007年Carmignac发现Titin基因突变可以导致早发型肌病伴致死性心脏病[5]。2014年Chauveau发现Titin基因突变可以导致轴空肌病伴心脏病[6]。2013年Ceyhan-Birsoy发现Titin基因截短突变可以导致中央核肌病[7]。1990年Edström报道了Edström肌病[8]。1999年Nicolao将Edström肌病定位于2q[9]。Lange发现Titin基因突变导致Edström肌病,即遗传性肌病伴早发呼吸衰竭[10]。国内在2015年分别有关于LGMD2J和遗传性肌病伴早发呼吸衰竭的病例报道[11,12]。

3、Titinoapthy的临床

Titin基因有364个外显子,理论上产生一个3960kDa的巨大蛋白质,可以产生非常多种的剪切体。作为肌纤维主要的弹力维系蛋白,它从Z盘一直跨越到M带,期间和多种蛋白结合,起到各种信号调节功能。正是因为和多种蛋白结合,不同结构域突变,导致多种完全不同的肌病表型。

Titinopathy最早是在TMD和LGMD2J被认识的,然后逐渐扩展到多种肌病和心肌病,或骨骼肌心肌病,此处心肌病不再讲述。各种肌病之间的临床和病理差异较大,且单一杂合型和复合杂合型均能致病,因而Titinopathy是一个异质性极大的肌病集合体。

(1)LGMD2J,常染色体隐性遗传,Titinopathy常见类型,12岁以前发病,四肢近端无力萎缩,40岁左右轮椅依赖;

(2)晚发型TMD;常染色体显性遗传,Titinopathy常见类型,35岁以后发病,首发症状未慢性进展的胫前肌无力萎缩,CK轻度升高或正常;

(3)青年型或成年早期远端肌病(young or early adult onset recessive distal titinopathy);常染色体隐性遗传,20岁左右发病,临床症状较晚发型TMD重;

(4)先天性中央核肌病,常染色体隐性遗传,先天发病或3岁前发病,远近端受累,可有面肌无力或呼吸受累,脊柱强直。肌肉活检表现为中央核、I型肌纤维萎缩占优势;

(5)早发肌病伴致死性心肌病(early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy,EOMFC),常染色体隐性遗传,软婴儿或运动发育迟缓,近端和远端对称性无力,可伴随面肌无力、眼睑下垂、腓肠肌肥大,5-12岁出现扩张型心肌病和心电节律紊乱,10余岁死于心脏病;

(6)多发微轴空肌病伴心脏病(multi-minicore disease with heart disease,MmDHD),常染色体隐性遗传,先天性或婴儿期起病的肌无力,伴轴性和远端关节挛缩,心脏出现房间隔缺损、扩张型心肌病、左室致密不全等,肌肉活检显示I型肌纤维占优,多发微轴空、中央核等改变;

(7)儿童或青少年起病Emery-Dreifuss肌病不伴心脏受累,常染色体隐性遗传,3-10岁发病,肢带型肌无力,早发关节挛缩,高CK,20岁左右轮椅依赖;(4)、(5)、(6)、(7)此四种临床类型为一个谱系病,都为Titinopathy的罕见类型,均表现为常染色体隐性遗传、早发、严重、关节和心脏受累突出。

(8)遗传性肌病伴早发呼吸衰竭(hereditary myopathy with early respiratory failure,HMERF);常染色体半显性遗传,即单个杂合突变相对较轻,复合杂合突变较重,四肢近端无力,早期易出现呼吸受累,膈肌受累,颈屈无力,足伸力弱,CK轻度升高或正常。肌肉活检显示肌纤维内出现胞浆体,且在肌纤维膜下呈项链样分布。半腱肌选择性受累。

(9)晚发型常染色体隐性遗传性近端肌无力,成年期发病,四肢近端无力,伴足背屈力弱,其携带的两个突变,一个致病性明确,一个多从无症状双亲中获得。

Titinopathy的肌肉病理改变就如同的临床分型一样丰富多样,不同的临床分型具有不同的病理改变特点。LGMD患者组主要表现为肌营养不良样改变,多伴随肌纤维的变性;TMD患者组主要表现为慢性肌病样改变,多伴随镶边空泡;先天性肌病患者组主要表现为中央核、多发微轴空、肌型比例改变等;HMERF组患者主要表现肌原纤维肌病的特点。因而Titinopathy的诊断难度较大,需要密切结合遗传方式、临床表型、病理特点、突变区域等综合考虑,目前主要的诊断方式是二代测序技术。

4、后记

Titin基因特别巨大,前期对其测序非常困难,对其突变意义的认识尚不完全,但二代测序技术运用以后,Titin基因发现的变异位点越来越多,其与肌病的致病性联系判断需要慎之又慎。但是如果发现特征性的临床表型和病理改变,比如HMERF,那就另当别论啦:呼吸肌受累、半腱肌选择性萎缩、肌纤维内出现项链样胞浆体分布,想不诊断Titinopathy都难。2014年华山医院和北大医院几乎同时在不同的患者诊断了同样的HMERF,就像当年LGMD2I(历史总是惊人的相似)。只是2009年北大医院抢先发表了LGMD2I,这次轮到华山医院抢先发表了HMERF。同行的竞争就是大家前进的动力。

参考文献

1.Udd B,Kääriänen H,Somer H.Muscular dystrophy with separate clinical phenotypes in a large family.Muscle Nerve.1991;14:1050-8.

2.Haravuori H,Mäkelä-Bengs P,Udd B,et al.Assignment of the tibial muscular dystrophy locus to chromosome 2q31.Am J Hum Genet.1998;62:620-6.

3.Haravuori H,Vihola A,Straub V,et al.Secondary calpain3 deficiency in 2q-linked muscular dystrophy:titin is the candidate gene.Neurology.2001;56:869-77.

4.Bushby KM,Beckmann JS.The 105th ENMC sponsored workshop:pathogenesis in the non-sarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies,Naarden,April 12-14,2002.Neuromuscul Disord.2003;13:80-90.

5.Carmignac V,Salih MA,Quijano-Roy S,et al.C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy.Ann Neurol.2007;61:340-51.

6.Chauveau C,Bonnemann CG,Julien C,et al.Recessive TTN truncating mutations define novel forms of core myopathy with heart disease.Hum Mol Genet.2014;23:980-91.

7.Ceyhan-Birsoy O,Agrawal PB,Hidalgo C,et al.Recessive truncating titin gene,TTN,mutations presenting as centronuclear myopathy.Neurology.2013;81:1205-14.

8.Edström L,Thornell LE,Albo J,Landin S,Samuelsson M.Myopathy with respiratory failure and typical myofibrillar lesions.J Neurol Sci.1990;96:211-28.

9.Nicolao P,Xiang F,Gunnarsson LG,et al.Autosomal dominant myopathy with proximal weakness and early respiratory muscle involvement maps to chromosome 2q.Am J Hum Genet.1999;64:788-92.

10.Lange S,Xiang F,Yakovenko A,et al.The kinase domain of titin controls muscle gene expression and protein turnover.Science.2005;308:1599-603.

11.Yue D,Gao M,Zhu W,et al.New disease allele and de novo mutation indicate mutational vulnerability of titin exon 343 in hereditary myopathy with early respiratory failure.Neuromuscular Disorders.2015;25:172-6.

12.Zheng W,Chen H,Deng X,et al.Identification of a Novel Mutation in the Titin Gene in a Chinese Family with Limb-Girdle Muscular Dystrophy 2J.Mol Neurobiol.2016;53:5097-102.

洪道俊
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