肢带型肌营养不良症1A（Myotilinopathy）

1. 前言

上一篇说了常染色体隐性遗传的LGMD2A，有着悠久的历史，经典的病例，国内的大牛们也在争相报道。那么相对于LGMD2A，常染色体显性遗传的肢带型肌营养不良症1A （limb-girdle muscular dystrophy 1A, LGMD1A）则显得非常罕见，目前肌肉病学界更倾向于称为Myotilinopathy。非常想给大家提供一个实例，可惜我至今未曾和它相见[大哭]。

2. Myotilinopathy的发现史

1988年Gilchrist报道了一个7代51例患者的常染色体显性遗传性家系，罹患者多在成年早期发病，表现为下肢近端无力，逐渐进展到上肢近端[1]。1992年Speer将该家系的致病基因定位于5q22.3-q31.3，因为是首个被基因定位的常染色体显性遗传性肢带型肌营养不良家系，故称为LGMD1A[2]。2000年Hauser发现myotilin基因突变是LGMD1A的致病基因[3]。Selcen在2004年报道了一组携带myotilin基因突变的成年晚期患者出现远端肌病，部分伴随周围神经和心脏病变，肌纤维内出现异常蛋白沉积，故认为其是一种肌原纤维肌病，即Myotilinopathy [4]。Foroud在2005年发现一组在1987年报道的球形体肌病（spheroid body myopathy）中，发现其致病基因也是myotilin [5]。到目前为止，据我所知国内尚没有基因确诊的Myotilinopathy报道。其实这也怨不了国内那些肌肉病研究的大牛们，因为目前文献报道的严格意义上的LGMD1A仅仅只有三个家系[6,7]，而myotilin相关性肌原纤维肌病也在10个家系左右。

3. Myotilinopathy的临床

Myotilin蛋白位于5q31.2，又称为Titin免疫球蛋白结构域蛋白（Titin immunoglobulin domain protein），主要表达于骨骼肌，在心肌也有少量表达。其功能主要通过a-actinin和filamin C与actin结合，参与肌节的组装，对肌节的完整和收缩功能起着重要作用。Myotilin基因突变通常位于蛋白的N基端富含丝氨酸结构域，而且多数突变为丝氨酸位点错义突变。

LGMD1A患者的发病年龄在18-58之间，多数在30岁左右，首发症状一般以双下肢近端肌无力开始，逐渐进展到双上肢近端，然后向远端发展。在病程的早中期部分患者出现带有浓重鼻音的构音障碍，少数患者出现跟腱挛缩。心脏和呼吸一般不受累，在病程晚期可以出现各种类型的心脏病变。

Myotilin相关性肌原纤维肌病（Myotilinopathy）患者的发病年龄一般比LGMD1A大，多在40-50岁左右发病，多数患者首先表现为下肢远端无力，胫前肌受累较重，但也有患者首发下肢近端无力。部分患者可以出现肌痛、颈伸肌弱、声嘶、跟腱挛缩、周围神经病等，随着疾病发展，部分患者可以出现心肌病和呼吸肌无力。在病程的10年以后，部分患者丧失行走能力。在球形体肌病的基因被确认以后，在回过头仔细比较分析球形体肌病患者的临床和病理特点，发现球形体肌病其实就是一种肌原纤维肌病，故目前已经合并在Myotilinopathy中。典型的球形体病理改变，我们在细丝蛋白病中同样观察到，以后我会给大家精彩呈现。

LGMD1A的肌肉病理改变呈肌营养不良样改变，表现为肌纤维肥大萎缩，间质结缔组织增生，伴随个别肌纤维的变性再生，部分肌纤维内可以出现镶边空泡，但需要强调的是，LGMD1A患者的肌纤维内不出现异常蛋白聚集，这有别于Myotilin基因突变导致的肌原纤维肌病。Myotilinopathy的病理改变可以总结为“肌营养不良样改变+镶边空泡+肌纤维内出现异常蛋白沉积”，这些异常蛋白主要为desmin、myotilin、alpha-B crystallin、dystrophin、ubiquitin等多种蛋白，在蛋白的聚集区通常缺乏肌组织酶活性。电镜下显示Z线的紊乱、肌节的灶性破坏、细丝颗粒物质聚集。球形体物质只是异常蛋白沉积的一种特殊形态。

依据肌肉病理改变：（1）如果出现肌原纤维肌病的特征，结合患者的临床特征，基因检测可以缩小在成年中晚期发病的数种肌原纤维肌病当中；（2）如果仅仅表现为肌营养不良样的特征，由于LGMD1A临床和病理改变的非特异性，LGMD1A的确诊主要依靠基因检测，这也许就是多年来LGMD1A病例数较少的主要原因。但是随着二代测序技术的来临，相信Myotilinopathy的患者可能会逐渐增加。

4. 结束语

在讲述Myotilinopathy的过程中，一直很纠结LGMD1A和Myotilinopathy的取舍，也许纯粹是为了应对LGMD2A而言吧，文章经常提到LGMD1A，其实LGMD1A目前只有3个经典家系，就Myotilinopathy而言只是少部分。Olivé在2005年Brain上发表的一篇文章提到[8]，myotilin基因突变导致的肌病，从LGMD1A到myotilin相关性肌原纤维肌病是一个连续的疾病谱系，两者之间本来就没有清晰的界限。

5. 参考文献

1.Gilchrist JM, Pericak-Vance M, Silverman L, et al. Clinical and genetic investigation in autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy. Neurology. 1988;38:5-9.

2.Speer MC, Yamaoka LH, Gilchrist JH, et al. Confirmation of genetic heterogeneity in limb-girdle muscular dystrophy: linkage of an autosomal dominant form to chromosome 5q. Am J Hum Genet. 1992;50:1211-7.

3.Hauser MA, Horrigan SK, Salmikangas P, et al. Myotilin is mutated in limb girdle muscular dystrophy 1A. Hum Mol Genet. 2000;9:2141-7.

4.Selcen D, Engel AG. Mutations in myotilin cause myofibrillar myopathy. Neurology. 2004;62:1363-71.

5.Foroud T, Pankratz N, Batchman AP, et al. A mutation in myotilin causes spheroid body myopathy. Neurology. 2005;65:1936-40.

6.Hauser MA, Conde CB, Kowaljow V, et al. myotilin Mutation found in second pedigree with LGMD1A. Am J Hum Genet. 2002;71:1428-32.

7.Reilich P, Krause S, Schramm N, et al. A novel mutation in the myotilin gene (MYOT) causes a severe form of limb girdle muscular dystrophy 1A (LGMD1A). J Neurol. 2011;258:1437-44.

8.Olivé M, Goldfarb LG, Shatunov A, et al. Myotilinopathy: refining the clinical and myopathological phenotype. Brain. 2005;128(Pt10):2315-26.