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洪道俊 三甲
洪道俊 主任医师
南昌大学第一附属医院 神经内科

学术研究没有最快只有更快,NIID基因发现历程有感

2011年刚刚博士毕业回到南昌上班,有一天科室老主任告诉我病房有一个奇怪的病人,每次这个患者莫名其妙地就昏迷了,除了脑白质有一点病变,什么都查不出,过上几天患者慢慢就好了。这个患者反反复复发生过好几次,科里曾经大查房,但是也没有个结论。我仔细的看了这例患者的资料,最后也是一头雾水,但是这个病例一直留在我的心头。南昌大学第一附属医院神经内科洪道俊

201610月份在导师的学习群里,程丝博士转发了110月份刚刚在线发表在《Brain》上的文章“Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion diseaseNIID)”。文章的内容很精彩,但最精彩的是文章配的病理图。太精美了,日本人做的病理图的确很认真。但是,当时只留心图片的精美,但是没有细读文章,没有意识到NIID患者可以出现反复可逆的脑病或者意识障碍发作。

201710月江西省神经病学会交流群内也在传播NIID的帖子,我突然想起了2011年遇到的那例患者,以及2017年早些时候遇到的另一例患者,随即在群里喊了一声“我们医院今年已经诊断2例了”,引来哗声一片,到那时才感知,原来大家对这个病如此有热情。于是静下心查查文献,国内竟然还没有病理确诊的NIID,顿时感觉对待前面两例临床疑诊的NIID太随性了,没有深入进行病理检查,毕竟以我自己的实验室平台做个皮肤活检是分分钟钟的事情。

201710月开始,我利用自己的病理平台先后诊断了近20NIID的患者。起步时更专注于NIID的临床和病理改变,而且在201810月总结了9NIID患者的临床和病理特点,书写成英文文章进行投稿。由于各方面的原因,先后投送了两个杂志都被拒稿了。时间来到了20192月,在同行的建议下,刚过完年就投送到国内某核心英文期刊,希望我们中国人这方面的研究发在中国人自己的英文杂志上。然而,事与愿违,投稿以后石沉大海,我整整等了3个月零21天,直到2019530编辑部才给我发来邮件告诉我“Although the disease is rare, but nine cases is small, the scientific significance is limit.”,然后就直接拒稿了。最令人费解的是这个时候国内尚没有真正意义上的NIID病例队列报道。痛定思痛,我投送了《Clinical Neuropathology》,这一次幸运之神向我招手,201963编辑部通知我,文章被接受了,不需要我做任何修改。我在NIID文章上经历的就像NIID患者病情演变本身一样,非常具有戏剧性。

随着研究的深入,20181月我第一次遇到了NIID的家系患者,随后北京大学第一医院的王朝霞教授也遇到了类似的家系患者,再然后我们遇到了好多个NIID的家系患者。于是在王教授的主导下,201810月我和王教授开始了NIID的基因搜寻的研究。然而就在我们用三代测序技术对NIID患者进行全基因组测序的时候,201919日本研究NIID的大牛Sone教授bioRxiv上发表《Long-read sequencing identifies GGC repeat expansion in human-specific NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease》,他们发现NOTCH2NLC基因5’端的GGC异常重复是NIID的致病原因。其实,那时我们的三代测序结果已经下机了,我们的结果证实了Sone研究的结论。可惜就是差了那么一点点,但是我们仍然往下做了一些工作,在201956向《Journal of Medical Genetics》投送了NIID基因诊断的文章。

2019423湖南湘雅唐北沙教授团队向《The American Journal of Human Genetics》投送了《Expansion of human-specific GGC repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-related Disorders》,201966文章就被在线发表,非常的迅速,非常的令人措手不及。此时,我们投送《Journal of Medical Genetics》的文章刚刚审完正在with editor。唐教授团队的文章做的非常好,提供了25NIID患者,同时发现在个别ADPD患者中也存在GGC的异常扩增。

做学术研究就像比赛,特别是在一些热点问题上都是你追我赶,所以学术研究没有最快只有更快。NIID基因的发现历程让我有很深的感触,在恭喜Sone教授和唐北沙教授团队的同时,我也希望我们的文章能够尽快顺利发表,毕竟都是处于同一个起跑线的研究。同时,我也对国内某杂志的专业性和严谨性表示深深地怀疑,如此莫名其妙地延误,仍然让我心有余悸。最后,向国内的NIID患者表示最崇敬的感谢,正是因为你们的无私付出,才有我们学术的推进,最终可能让更多的NIID患者受益。

洪道俊
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