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主任医师 教授
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医学科普

脑瘫的鉴别诊断(三)——先天性遗传代谢缺陷病

发表者:候梅 6895人已读

脑瘫属于排除性诊断,神经系统遗传变性病、先天性遗传代谢病累及神经系统时均可以表现类似脑瘫的症状,尤其疾病早期或缓慢进展时应该从脑瘫中仔细甄别,以便于遗传咨询、产前诊断、新生儿筛查并进行相应的特异性饮食和/或药物治疗。

先天性遗传代谢缺陷病(inborn errors of metabolism ,IEM) 是一类单基因遗传病的总称,是指酶、载体或膜等功能缺陷导致相应代谢途径阻断,代谢底物和(或) 旁路代谢产物在体内堆积、终末产物缺乏的一类疾病,绝大多数属于常染色体隐性遗传。青岛市妇女儿童医院神经康复科候梅

发病机制

IEM 的发病机制可以大致归为3 类:(1) 代谢前产物堆积,造成细胞组织脏器受损、功能障碍,如肝糖原累积病,糖原在肝细胞内过多沉积,导致肝细胞功能障碍;黏多糖病,黏多糖在骨骼、肝、神经组织沉积,导致相应组织器官功能障碍;尿素循环障碍,血氨在体内堆积,导致神经细胞病变。(2) 异常中间或旁代谢产物增多,引起组织器官病变、功能障碍,如半乳糖血症,1-磷酸半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸明显增多,半乳糖醇在晶状体沉积,导致白内障,半乳糖醇、半乳糖酸在肝肾沉积,引起黄疸、转氨酶升高、蛋白质尿等。1-磷酸半乳糖异常增多可抑制糖原分解、糖异生,加重低血糖;脂肪酸氧化代谢障碍、甲基丙二酸尿症、多种羧化酶缺乏症等,异常酸性代谢产物在体内堆积,导致代谢性酸中毒和神经系统症状体征。(3) 终末产物缺乏导致功能障碍,如线粒体氧化磷酸化障碍,导致ATP 生成不足,表现为肌无力,脑发育异常、功能障碍等。上述异常改变多数会直接或间接地引起患儿胃纳差、呕吐、体格生长迟缓、精神运动发育迟缓、肌无力、嗜睡、震颤、抽搐、昏迷、贫血等,甚至死亡。

分类

根据代谢底物和部位的不同,IEM 可以相对分类为:(1) 糖代谢障碍,如糖原累积病、半乳糖血症、果糖不耐受症等。(2) 脂类代谢障碍,如脂肪酸β氧化障碍、二羧酸尿症、甘油酸尿症、神经节苷脂沉积病、戈雪病、尼曼2匹克病等。(3) 氨基酸代谢障碍,如苯丙酮尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、蛋氨酸血症等。(4) 尿素循环障碍。(5) 有机酸代谢障碍,如丙酸血症、甲基丙二酸尿症、异戊酸血症等。(6) 溶酶体病,如黏多糖病。(7) 过氧化酶体病,如肾上腺脑白营养不良、肝肾脑病等。(8) 线粒体能量代谢障碍,如线粒体脑肌病(包括Leber 遗传性视神经病、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作、肌阵挛性癫痫伴破碎样红肌纤维病、母系遗传性Leigh 综合征、丙酮酸脱氢酶缺陷病、丙酮酸羧化酶缺陷病等。(9) 金属类代谢障碍,如肝豆状核变性。(10) 维生素类等代谢障碍,如生物素缺乏所致的多种羧化酶缺乏症等。(11) 核酸代谢障碍,如Lesch-Nyhan 病等。(12) 其他如α-抗胰蛋白酶缺陷病等。

临床表现

IEM 可以在新生儿期起病,也可以在成人期发病,大多数在婴幼儿期起病,常累及全身多个脏器,几乎所有的IEM都侵犯神经系统,常慢性起病,反复急性发作,症状体征非特异性。各系统可有多种表现:(1) 神经系统:肌张力增高或减低,肌震颤或阵挛,角弓反张,共济失调,惊厥,昏迷等,常被误诊为瑞氏综合征、缺血缺氧性脑病、大脑发育不全、癫痫、脑炎等。如半乳糖血症、有机酸尿症、脂肪酸代谢障碍、线粒体能量代谢障碍、尿素循环障碍、肝豆状核变性、核酸代谢障碍等均有神经系统异常表现。(2) 肌肉系统:肌无力,肌肉萎缩,进行性肌病等。(3) 消化系统:胃纳差,喂养困难,拒食,反复呕吐、厌食、偏食等。(4) 肝脏:肝脾肿大,黄疸,肝功能异常、肝硬化等。常见疾病如半乳糖血症、酪氨酸血症、肝豆状核变性、戈雪氏病等。(5) 代谢紊乱:低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、高乳酸血症、酮中毒等。常见疾病如I 型糖原累积病、有机酸尿症、线粒体能量代谢障碍、尿素循环障碍等。(6) 循环系统症状:II 型糖原累积病、线粒体能量代谢障碍等引起心脏扩大、心肌病、心衰等。(7) 泌尿系统:嘌呤代谢障碍导致高尿酸血症,肾损伤,出现肾结石、血尿、蛋白尿,能量代谢障碍引起的继发性肾小管性酸中毒、范可尼氏综合征等。(8) 血液系统:戈雪氏病可引起骨髓造血障碍;甲基丙二酸尿症可引起血小板减少。(9) 骨骼症状:3-羟基异丁酸尿症可导致骨质疏松、畸形。(10) 皮肤毛发:多种羧化酶缺乏症可导致反复皮疹、皮肤念珠菌感染;苯丙酮尿症可导致皮肤色素减退、毛发变黄等。(11) 其他:如半乳糖血症可导致白内障等。

IEM危象

IEM 危象常指危及生命的急症状态,如严重低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症、昏迷、脏器功能衰竭,危及生命,需要急症处理。发生危象的原因包括:(1) 毒性代谢产物堆积中毒。(2) 空腹饥饿不耐受。(3) 能量供应受阻。(4) 神经传递受阻。(5)无法紧急治疗的代谢缺陷。

实验室检查

一般实验室检查可提示IEM,但不能诊断,如血常规、网织红细胞、尿液色泽与气味、尿常规及还原物质试验、

血气分析、血电解质、血生化等。不明原因贫血及血三系减少应警惕IEM 可能。不明原因严重代谢性酸中毒,高乳酸血症、高血氨血症、低血糖、溶血、酮症酸中毒、β-羟丁酸、转氨酶和肌酶升高常提示IEM 的可能。特殊检查包括:尿GC-MS 分析是目前国内外最常用的化学诊断IEM 方法,留取新鲜尿液5~10ml 送检,最好是急性发作期尿或晨尿。邮寄检测则采用滤纸收集尿液,晾干后送检。盛尿容器必须清洁、无菌。血浆氨基酸分析有助于氨基酸病和尿素循环障碍诊断。血浆酰基肉碱分析诊断线粒体脂肪酸氧化缺陷;部分IEM 必须通过突变基因检测才能诊断;酶活性测定是确诊IEM 的金标准,如半乳糖血症、生物素酶缺乏症、尿素循环障碍等,但由于酶活性测定需新鲜特异组织标本,如肝组织、皮肤等,临床广泛开展较为困难,目前在国内大多数酶活性测定尚仅局限于实验室研究。其他检查包括影像学检查、骨骼X 线片、组织细胞活检及其他特殊检查等。

 

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发表于:2010-07-01 09:19

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