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转载 慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案

侯涛 副主任医师 武汉市医疗救治中心 肝病科
2016-03-29 1723人已读
侯涛 副主任医师
武汉市医疗救治中心

(一)治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。武汉市金银潭医院肝病科侯涛

(1)HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一:

1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,至12周时检测HCV RNA:(1)如HCV RNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;(2)如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;(3)如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。

2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα3MU~5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。

3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα、复合IFN或PEG—IFN,方法同上。

(2)HCV RNA基因为非1型,或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者,可采用以下治疗方案之一:

1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合应用利巴韦林800mg/d,治疗24周。

2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合应用利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周。

3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα或PEG-IFNα。

注:(1)国外文献报道,PEG-IFNα-2b (1.0~1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射,联合利巴韦林口服48周,两法治疗丙型肝炎的SVR率相似,前者在我国也即将被批准上市;(2)在采用普通IFNα治疗时,有人采用所谓“诱导疗

法”,即每天肌肉注射IFNα3MU~5MU,连续15~30d,然后改为每周3次。国外研究表明,患者对这一方案的耐受性降低,且能否提高疗效尚不肯定;(3)利巴韦林用量参考:体重>85kg者,1200mg/d;65~85kg者1000mg/d;<65kg者,800mg>10.6mg/kg体重。

(3)对于治疗后复发或无应答患者的治疗

对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。

(二).抗病毒治疗应答的类型及影响因素

(1)抗病毒治疗应答的类型

依据所观察的指标不同,可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。

1.生化学应答:ALT和AST恢复正常。

2.病毒学应答:(1)早期病毒学应答(EVR):指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR,无EVR者不易获得SVR,因此EVR可作为预测SVR的指标。(2)治疗结束时病毒学应答(ETVR):即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限);(3) SVR:即治疗结束至少随访24周时,定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限);(4)无应答(NR):指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5)复发(relapse):指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限),但停药后HCV RNA又变为阳性;(6)治疗中反弹(breakthrough):治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转,但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。

3.组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。

(2)抗病毒治疗应答的影响因素

慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响,下列因素有利于取得SVR:(1) HCV基因型2、3型;(2)病毒水平<2×106拷贝/ml;(3)年龄<40岁;(4)女性;(5)感染hcv时间短;(6)肝脏纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无明显肥胖者;(9)无合并hbv及hiv感染者;(10)治疗方法:以peg-ifnα与利巴韦林联合治疗为最佳。

(三).抗病毒治疗的不良反应及处理方法

(1)IFNα的主要不良反应

为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。

1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。

2.骨髓抑制:一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对于中性粒细胞明显降低者,可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。

3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应,症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此,使用IFNα前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者,应及时停用IFNα。

4.IFNα可诱导自身抗体的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。

5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止治疗。

(2)利巴韦林的主要不良反应

利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。

1.及时发现溶血性贫血:须定期做血液学检测,包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血,应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量;Hb≤80g/L时应停药。

2.致畸性:男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。

3.其他不良反应:利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。

(四)丙型肝炎患者的监测和随访

(1)对接受抗病毒治疗患者的随访监测

1.治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个月,然后每3个月检查1次。

2.生化学检测:治疗期间每个月检查ALT,治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查ALT。

3.病毒学检查:治疗3个月时测定HCV RNA;在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。

4.不良反应的监测:所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应给予停药并密切防护。

(2)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访

1.肝脏活检:显示无或仅为轻微损害者,肝病进展的可能性小,但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查;

2.生化学检查:对ALT持续正常且未进行肝活检者,每24周进行1次体检并检测ALT。

3.肝硬化患者的随访:如已发展为肝硬化,应每3~6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI),以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),更应加强随访。另外,对肝硬化患者还应每1~2年行上消化道内镜或食管X线造影检查,以观察有无食管胃底静脉曲张。

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侯涛 副主任医师

武汉市医疗救治中心 肝病科

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