口服乙肝抗病毒药，需警惕耐药问题

☆服用口服抗病毒药物，很多人担心一个问题是耐药。那么，耐药是怎么回事？为什么会发生耐药呢？

乙型肝炎病毒（HBV）的结构特点决定其极易耐药突变

HBV属于嗜肝DNA病毒，基因组长约3.2 kb，部分双链环状DNA结构。HBV基因组含有4个部分重叠的开放读框，即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。而P区编码聚合酶/逆转录酶是目前广泛应用的抗病毒药物核苷和核苷酸类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NUCs）的作用位点，由NUCs引发的HBV耐药突变均位于HBV基因组P区［即逆转录酶区（RT区）］。

HBV的复制效率很高，每天可产生10^12-13个病毒颗粒，比HCV高10倍，比HIV高100倍。由于HBV的复制是由前基因组RNA中间体反转录为负链DNA的逆转录复制，而这一逆转录过程是利用病毒本身的DNA聚合酶进行的，此酶缺乏校对活性，容易发生碱基配对错误。一个复制周期中每10⁵个核苷出现一个错配，这样每天就有10^10-11个错配发生，而HBV基因组只有约3.2 kb，每天每个位点都可能产生任何形式的碱基改变。

病毒的准种（quasispecies）是受遗传突变、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的突变株和重组基因组组成的动态种群。HBV复制水平较高，且由于HBV的复制过程中DNA聚合酶缺乏校对活性，容易发生碱基配对错误，因此突变产生的速度相当快。一般将HBV感染者体内形成的以一个优势株为主的相关突变株病毒群称为HBV准种。

由NUCs引发的HBV诱导耐药突变（特别是多药耐药突变和交叉耐药突变）不断增多

HBV持续复制和肝脏炎性反应坏死是病情进展的决定因素。慢性HBV感染者如果病情反复活动或者持续进展，则需要及时给予抗病毒治疗，但随着NUCs的广泛应用和不规范应用（包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等），HBV耐药突变的产生无法完全避免且呈现逐渐增多趋势，并已成为制约HBV相关肝脏疾病治疗的重要因素。

NUCs是目前临床上应用最广泛的抗HBV药物，此类药物分为三大类：①L型核苷类似物包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、恩曲西他滨和克拉夫定；②无环磷酸盐类包括阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦（TDF)；③D型环戊烷（烯）类药物，其中包括脱氧鸟苷类似物恩替卡韦（ETV）。

目前，美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）以及亚太肝病学会（APASL）均已经将强效低耐药的ETV和TDF作为一线抗病毒药物。而在中国，由于地域差异和经济发展的不平衡，LAM和ADV作为初始治疗的药物仍被广泛地应用，尤其是国产的ADV；当LAM或ADV出现应答不佳或临床耐药后，又是简单的序贯用药。同时，患者的依从性较差，也是导致因此NUCs耐药率增高的重要原因之一。因此，由NUCs引发的难治性耐药毒株、多药耐药毒株和交叉耐药毒株不断增多，已成为制约慢性HBV感染相关疾病防治的全球的严重公共卫生问题。