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黄建林 三甲
黄建林 主任医师
中山六院 风湿免疫科

木村病

   (已发表在新医学杂志,请勿转载)中山大学附属第六医院风湿免疫科黄建林

[摘要] 木村病(Kimura diseaseKD)是一种原因不明的累及头颈部浅表淋巴结及软组织的慢性进行性免疫性疾病,属少见病。本病病因尚不明确。本病临床上主要表现为头颈部无痛性皮下软组织肿块、大涎腺和周围淋巴结常受累、外周血嗜酸性粒细胞和血清免疫球蛋白E增高。组织病理学以淋巴细胞浸润、血管增生及局部嗜酸性粒细胞浸润为特点。对无症状及无损伤外观的病灶可暂观察。目前治疗手段主要包括手术治疗、药物治疗和放射治疗。

关键词   木村病  诊断  治疗 

 

[Abstract] Kimura disease(KD) is a chronic inflammatory disorder of unknown etiology, The pathophysiology of KD remains unknown, although an allergic reaction, trauma, and an autoimmune process have all been implicated as the possible cause. Patients may present with a solitary enlarged painless lymph node or generalized lymphadenopathy. Salivary gland involvement is also frequently observed. Other findings include single or multiple subcutaneous nodules, which are usually located on the head or neck, especially in the peri auricular, parotid, or submandibular regions. CBC count with differential almost always reveals peripheral eosinophilia in KD (98%). Serum immunoglobulin E levels are often elevated in persons with KD. Incisional biopsy is recommended to obtain the diagnosis. A marked eosinophilic infiltrate and eosinophilic abscesses are present. Observation is acceptable if the lesions are neither symptomatic nor disfiguring. Treatments of choice include surgical care, medication and radiotherapy.

Key word Kimura disease,  diagnosis treatment

 

 

引言

木村病(Kimura diseaseKD)是一种原因不明的累及头颈部浅表淋巴结及软组织的慢性进行性免疫性疾病[1, 2]。木村病首见于1937 年金显宅[3]等以嗜酸细胞增多性淋巴肉芽肿为描述名称的7 例报告。1948年日本学者木村(Kimura [4]对本病进行了系统描述, 之后在国际上称之为木村病。本病临床上主要表现为头颈部无痛性皮下软组织肿块、大涎腺和周围淋巴结常受累、外周血嗜酸性粒细胞和血清免疫球蛋白E增高。

 

流行病学

中青年男性较女性常见多见,20-50岁患者占70%Kugn[5]报道中位年龄是28岁。人群男女比例约47:1,也有文献报道男女比例可高达610:1。具体流行情况还不明了。

木村病多发病于亚洲人群, 西方文献也有报道,但多数仍为亚洲人后裔,其他人种的发病率低。回顾性分析[5]在美国军队病理学研究所经组织病理诊断为木村病的21个病人,发现如下种族分布:7名白人,6名黑人,6名亚裔,1名西班牙人、1名阿拉伯人。所以,如果临床怀疑本病,任何种族的病人均应作临床鉴别诊断。

 

病因

本病病因尚不明确。可能与自身免疫、过敏、肿瘤、昆虫叮咬或寄生虫感染等有关。至目前为止,这些理论尚未得到证实。

本病发病机理不清,有人推测可能由于某些抗原诱导IgE介导的Ⅰ型变态反应或改变T 细胞的免疫调节作用,从而导致淋巴因子释放[6]。有一些证据表明TH2细胞可以了一定的作用,但更仍需更深入的研究

 

病理学

病理学上,肿块无被膜,与周围组织无明显界限。镜下见毛细血管大量增生,血管内皮细胞肿胀并明显增生,致管壁增厚甚至管腔阻塞。血管内皮增生区内有大量的淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润,淋巴滤泡形成, 有时形成生发中心, 可以发现大量的嗜酸性细胞并且有小血管和纤维组织增生[7]。嗜酸粒细胞密集形成局限性的嗜酸性小脓肿灶。受累的淋巴结内淋巴滤泡增生活跃生发中心扩大嗜酸粒细胞浸润于皮质、髓质及被膜下严重者淋巴结结构消失,可出现具有不连续生长中心的淋巴结可从网状真皮层延伸至筋膜层和肌层

病变表皮无特殊变化,真皮上、中层血管周围可见有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等浸润。特异性的变化在真皮下层和皮下组织,多数病理有许多淋巴滤泡样结构出现和嗜酸性粒细胞浸润,小血管可以扩张,脂肪间隔和脂肪小叶大量嗜酸性粒细胞浸润。

毛细血管增生并非其特征性改变。但当其出现,增生的血管呈块状交通血管伴呈扁平内皮细胞(masses of canalized vessels with flat endothelial cells),无空泡,无上皮样或组织细胞,常出现淋巴滤泡,活跃的生发中心经常见到,间质纤维化常见。

 

临床表现  

一般病程较长,有的长达数10年以上。临床表现主要有头颈部皮下肿物(占76%),局部淋巴结受累(31%),腮腺、下颌腺受累(43%),肾脏受累12%-16%

5.1  皮下肿物最常见的临床表现是软组织多发性肿块,以无痛性肿块为主,多无自觉症状,常位于颌面区,特别是腮腺区。肿块边界不清,多为大的较深的皮下肿块,甚至累及肌肉,可与皮肤粘连,活动度差,直径多为110 cm。早期质地似软橡皮,逐渐变硬韧。但表面皮肤一般正常。40% 100%有皮肤瘙痒及色素沉着,多发生于肿块处皮肤[8]。常伴局部淋巴结肿大。

其他表现包括单发或多发的皮下结节,这些结节一般亦主要分布于头部或颈部,特别是在耳周、腮腺、或下颌区域。眼睑、眼眶及泪腺亦可受累,但少见。亦有报道肿块发生于四肢[9]

5.2  局部淋巴结受累:半数以上病例除皮下肿物外,还同时侵犯淋巴结及其他部位,如口腔、腋窝、腹股沟、躯干等。病人可能表现为独立的肿大的无痛性的淋巴结,或无显著特点的淋巴结病。可无皮下软组织改变。尽管木村病好发于头颈部,但肢端和腹股沟淋巴结受累亦有报导。

5.3 腮腺、下颌腺受累:常见的临床表现,可为单侧发病。亦有双侧腮腺无痛性肿块先后发病,病史长达13年以上的病例[10]

5.4 肾脏受累:随着病情发展,部分患者在数月后可合并肾损伤,主要表现为肾病综合征,且以膜性病变最为常见,12% ~16%可伴蛋白尿[1]。但两者之间的关系还不明了。

 

实验室及辅助检查

6.1  血液检查:98%病人外周血嗜酸性粒细胞增高,血清免疫球蛋白E升高。血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿蛋白水平应予检查,以排除合并肾功能受损或肾病综合征。

6.2  CT扫描或MRI:能帮助了解病灶的受累范围腮腺受累时CT示腮腺呈弥漫性增大肿块边界不清累及皮下组织腮腺周围、下颌下和上颈深常可见串珠样淋巴结。病影像学无特异性表现,增强扫描病变组织及受累淋巴结均可增强,但一般无骨质破坏,不同于恶性肿。

6.3  病理检查:本病临床诊断需依靠标本的病理检查而确定。组织病理学以淋巴细胞浸润、血管增生及局部嗜酸性粒细胞浸润为特点。

鉴别诊断

木村病应与下述疾病相鉴别:

7.1  血管淋巴组织增生伴嗜酸细胞增多(Angiolymphoid Hyperplasia with EosinophiliaALHE):ALHE见于各种人种,中青年女性多见,病程长短不等,呈慢性或自限性,可消退、复发或持续多年,但无恶变报道。ALHE病因尚未明确,其临床表现多样,好发于头颈部皮肤,部位以耳周、前额多见,偶可累及躯干、四肢等,容易误诊漏诊,只有约20﹪可见外周血嗜酸粒细胞增高,一般无IgE增高。临床上对于头颈部的肿物,特别是对于淡红色至棕红色丘疹、斑块或皮下结节要考虑此病的可能,诊断最后依靠特征性的病理改变。

ALHE特征性的病理特点表现:血管增生明显,内皮细胞呈上皮样或组织细胞样,核大,嗜酸性胞质内可出现空泡,血管壁增厚,内可有血栓形成,内皮细胞过度增生可造成管腔阻塞或消失,嗜酸粒细胞和淋巴细胞数量不等,在血管周围或弥漫性浸润,无嗜酸性脓肿,很少见到淋巴滤泡和活跃的生发中心,间质纤维化少见。

ALHE和木村病过去被认为是同一种疾病,但现在被认为两者在临床上和组织学上都是可以区分的两种独立的疾病。ALHE可能代表一种动静脉血管继发炎症的解剖上的异常,而木村病可能代表一种继发血管增生的原发炎症过程。最近有这两种疾病同时存在的个案报道[11]

7.2  圆柱瘤(Cylindroma):又名头巾状瘤,是一种起源于汗腺的肿瘤,常多发。多发于女性,女性与男性之比为2:11个家族中可有数人患病。好发于头皮部。瘤体为大小不等的多数结节,直径自数毫米至数厘米,粉红或红色,呈半球状隆起,表面光滑,质硬韧。多发性结节像多个小西红柿状,有时覆盖全部头皮。瘤体上无毛发或仅有很稀的头发。生长缓慢,一般无明显症状,也可有疼痛。圆柱瘤为良性,常与毛发上皮瘤并发。恶性变者罕见。组织病理可见肿瘤境界清楚,无包膜,位于真皮内。肿瘤小叶由束状或圆柱状嗜碱性上皮细胞团块组成,周围绕有透明膜。瘤细胞团由两种细胞组成,中央处细胞的胞核大而淡染,为卵圆形;外围细胞的胞核小,嗜碱性而浓染,呈圆形,外围细胞呈栅栏状排列。

7.3  卡波济氏肉瘤(Kaposi 肉瘤):为一种老年男性较为罕见的恶性肿瘤。在北美及欧洲确诊为艾滋病的人约30%伴有这种肉瘤。卡波济肉瘤的病变呈多发生,一般最先发现的部位出现于下肢皮肤,呈硬结状,略微隆起,逐渐向四周扩大,呈紫色。其好发部位是皮肤和上消化道的粘膜淋巴结周围,随之逐步侵入肝、脾、肠、脑、肺、胰和睾丸,而肉瘤在人体内的转移途径还未明确,有的专家认为卡波济肉瘤是非转移性的。一旦发生卡波济肉瘤,多在1年至1年半死亡。如同时发生机会性感染,则会加快病人的死亡。

此外,木村病还应与隆突性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcoma Protuberans)、化脓性肉芽肿(Pyogenic Granuloma)、嗜酸性肉芽肿(Eosinophilic granuloma)、淋巴瘤(Lymphoma)、米库病(Mikulicz disease)、转移癌结节(Nodal metastasis)、反应性淋巴腺病(Reactive lymphadenopathy)、唾液腺肿瘤(Salivary gland tumor)相鉴别。

治疗

对无症状及无损伤外观的病灶可暂观察。目前治疗手段主要包括手术治疗、药物治疗和放射治疗。

8.1  手术治疗:临床上对单发局部肿瘤一般先手术切除,因切除后易复发,复发率可高达40 %,故术中宜行冷冻切片检查以保证足够切除范围,减少复发。大多数人认为手术后加小剂量放疗或手术后联合应用糖皮质激素治疗明显提高治愈率。

8.2  药物治疗:药物治疗的目标是减少疾病态和减少合并症。

免疫抑制剂抑制免疫系统对不同剌激的反应。

环孢素(Cyclosporine, CsA)显示对皮肤的各种表现是有帮助的[12-14]CsA 的作用机理分为免疫介导和非免疫介导两方面。可抑制部分体液免疫,主要抑制细胞介导免疫反应,例如迟发型皮肤过敏反应、同种异体移植物排斥反应、实验性过敏性脑膜炎、不同器官的移植物和宿主疾病。接受手术或放疗后的患者应用环孢素可维持嗜酸粒细胞在正常范围减少复发。对成人,剂量以理想体重计,剂量为3-5 mg/kg/d

有报道环磷酰胺能使木村病病人病情缓解。但在大多数病例中,病灶在停止治疗后又复发。

病灶内注射或口服类固醇激素可使结节缩小,但很少能治愈此病。泼尼松通过逆转增加的毛细胞渗透性和抑制外周血单个核细胞的活性,从而降低炎症程度。成人开始剂量为60 mg/d口服,每周递减10mg,疗程6周。炎症皮炎可用曲安奈德(Triamcinolone)治疗,由于抑制了多形核白细胞和逆转毛细血管浸润,从而从炎症程度下降。对局部炎症病变,病灶内注射可能有用。成人病灶内注射剂量为0.3 mL(浓度为5-10 mg/mL ,即总剂量为1.5-3 mg)。 <12< span="">岁的儿童剂量未定,>12 岁儿童可按成人给药。

血液流变剂Pregnancy

B - Usually safe but benefits must outweigh the risks.

Precautions

May unmask hypertension or diabetes or exacerbate peptic ulcer disease and tuberculosis; long-term sequelae associated with long-term steroid use include osteoporosis, cataracts, and pituitary-hypothalamic axis suppression; with high doses, patients may develop a steroid psychosis and are at increased risk of infections, particularly when oral steroids are used in conjunction with other immunosuppressants; frequently monitor patient's blood sugar level, blood pressure, and weight; monitor for Cushing syndrome

Hemorheologic agents主要用于治疗血管性疾病。己酮可可碱(Pentoxifylline)可能改变红细胞的流变能力,从而减少血液的粘度。有学者报告口服己酮可可碱对木村病有效,但停药后复发[15]。成人400mg每日两次,餐时服用(基于Hongcharu等的单个病例的报导)。

类维生素甲(Pregnancy

C - Safety for use during pregnancy has not been established.

Precautions

Caution in renal impairment, coagulation defects, recent surgery, and increased risk of bleeding; serious adverse effects include angina, aplastic anemia, cardiac dysrhythmia, confusion, depression, edema, hepatitis, hypotension, increased liver function test, jaundice, leukopenia, and seizure, thrombocytopenia

Retinoids):此类制剂调节细胞生长和分化。维甲酸可抑制粒细胞的分化。1例报告反式维甲酸(trans -retinoic acid)联合强的松治疗可使病情缓解,但停药后12月内病情无复发[16]。成人45 mg/m2/d ,分两次口服(基于Boulanger的单个病例报导)。

伴有肾脏损害时可应用皮质激素和免疫抑制剂但停药后也常致复发。

8.3  放射治疗:考虑到木村病的良性特性,放射治疗一般只用于复发性,或持续性和损伤外貌的病损。亦有人认为病变组织对放疗较敏感不适宜手术者可以选用或者在术前、术后应用,以缩小肿块,利于进行手术及减少复发。亦有学者认为所有治疗方法中,以放射治疗效果最好,最佳治疗为26 Gy30 Gy23周,常规分割剂量,照射野包括病变及肿胀区,如剂量>26 Gy,则极少复发[17]Hareyama [18]报告以26-30 Gy的放射剂量进行治疗,局疗控制率为74%


黄建林
黄建林 主任医师
中山六院 风湿免疫科
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