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黄瑞雪 三甲
黄瑞雪 副主任医师
秦皇岛市妇幼保健院 乳腺科

三阴性乳腺癌的专业知识

     三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体(HER-2)均阴性表达的乳腺癌TNBC具有明显的分子生物学、组织学和临床特征。TNBC与乳腺癌的分子分类中basal-like 型高度一致。多表现为分化低、组织学分级高。与复发率高、总生存期短、对内分泌治疗不敏感密切相关。根据近期相关研究,对TNBC的研究做一简要综述。秦皇岛市妇幼保健院乳腺科黄瑞雪

     TNBC与乳腺癌的分子分型 

     1.1乳腺癌的分子分型: Perou等通过基因分析,发现乳腺癌基因表型的异质性。而ER、HER-2是乳腺癌基因表型的两个决定点。根据基因表达情况,将乳腺癌分为五个亚型。乳腺癌基因组ER(+)表达与乳腺的腔上皮细胞相似,称为luminal-like型。根据HER-2基因表达情况,又将luminal组分为luminal A型[ER(+)/HER-2(-)]和luminal B型[ER(+)/HER-2(+)]。乳腺癌基因组ER(-)表达组,根据HER-2基因表达情况,分为三型:HER-2(+)型、basal-like型[HER-2(-)]及正常乳腺样型。

    luminal型是乳腺癌分子分型中最多见的一种类型。

HER-2(+)型以HER-2阳性表达为特征。

    正常乳腺样型(Normal breast-like)基因表达与正常乳腺组织表达相似:ER(-)、HER-2(-),同时基底上皮标志物如CK5/6、CK14、CK17及EGFR阴性表达。

   basal-like型:是目前研究最为广泛的一种分子亚型。它的名称来自于它的细胞表现形式类似于乳腺正常的基底细胞即肌上皮细胞。提示基底样乳腺癌(basal-like breast cancer,BLBC)起源于正常乳腺导管的外层(基底层)即肌上皮细胞层。或者准确地说来源于肌上皮细胞的干细胞。BLBC通常表达乳腺胚胎干细胞信号。并显示出上皮—间质转变的特征,如上皮特征的缺失以及间质特征的表现。BLBC经常表达CD44+/CD24-,这通常是干细胞的表型。

2.1 TNBC与BLBC表型的一致性:Birnbaum等对172例TNBC病例观察,123例为basal-like型(71.5%),而160例basal-like型肿瘤仅有37例为非TNBC.

2.2 TNBC和BLBC的异质性:对TNBC免疫组化标记物方面的很多研究,说明TNBC存在肿瘤的异质性,BLBC只是它的一个亚型。如EGFR表型可以出现在57%的basal-like型中,而在其他型中的表达只占8%。Nielsen等[3]倡用5标记法,即三阴性标记、EGFR阳性或CK5/6阳性标记。这种基因表达检测BLBC具有76%的敏感性和100%的特异性。结果只有85%的TNBC为BLBC。一项3744例的乳腺癌回顾性研究,应用5标记法,结果TNBC为17%,BLBC为9%。最近研究表明,在TNBC中存在着几种不同的信号通路。Sparano等[4]研究:在细胞的信号传递、运动、转移中起关键作用的生长因子关联蛋白7在TNBC中低表达。多变量分析表明与该病后果明显相关。目前认为,在三阴表型中有两种不同的亚型存在:在基因表达上,可见basal-like 和normal-like两种亚型;在免疫组化上,可见基底细胞标记阳性和多种标记阴性两种亚型。

    BLBC/TNBC组织学表现

    90%以上的BLBC/TNBC表现为高侵袭性。组织学分级高,有丝分裂指数高,中央区坏死和明显的淋巴细胞浸润。BLBC的另外特征是肿瘤常常有间质成分,髓样和非典型髓样特征。

    TNBC的流行病学和危险因子

TNBC与非TNBC在流行病学上的风险明显不同。在未经选择的乳腺癌群体中,TNBC的发病率是11%~20%。而在特定病人群体如非洲裔美国人中,TNBC高达23%~28%。

    TNBC的预后

1.存活率

TNBC死亡率明显高于其他类型乳腺癌。其预后因素独立于肿瘤分级、淋巴结状态、肿瘤大小和治疗。TNBC的复发在治疗后3年达高峰,多数在5年内死亡。病人出现转移后存活时间明显缩短,但比较激素受体阳性病人,5年后的复发风险减少50%。10年后 TNBC 与非TNBC间整体存活率(OS)接近。Cheang等[5]提出:basal-like型TNBC对比非basal-like型TNBC,存活率明显降低。

2.局部复发和远处转移

尽管BLBC/TNBC与预后不良之间的联系已比较清楚,但局部复发和远处转移方面的影响仍不清楚。与非TNBC相比,TNBC脏器转移较多。一项对12858例乳腺癌病例研究,表明TNBC首次转移为肺和脑,骨转移风险较低[6]

3.中枢神经系统转移的发病率

     TNBC病人与其他亚型乳腺癌相比,中枢神经系统转移明显增加,占全部转移的6%~46%。脑转移主要发生在﹤50岁的年轻女性和淋巴结阳性病人。在TNBC为20%,而HER-2阳性病人为4.8%。TNBC病人出现脑转移后存活时间一般3~5个月,而非TNBC病人为7~12个月。首发转移为脑转移的在TNBC约占3.5%~14%,存活时间平均2.9个月。如为继发性脑转移,则平均存活5.8个月。

     4.BRCA与P53基因突变

BRCA1在DNA链断裂修复上起关键作用。因此,BRCA1的缺失会导致基因不稳定,易于发展为恶性肿瘤[7]。并且,BRCA1相关乳腺癌约3/4基因表达为basal-like表型。尤其是在年轻病人和有乳腺癌家族史的病人。后者常伴有P53的突变。在一组177例TNBC病人中,BRCA1突变率达11.3%。年龄在﹤40~50岁的病人,BRCA1突变高达11%~29%。

P53是细胞周期调控部件,对DNA损害做出反应,导致细胞凋亡。在基因和蛋白表达分析中,BLBC的p53突变率占82%。

BRCA1突变乳腺癌与散发性的TNBC一样,具有相同的组织学和生物学特征。如中央区坏死,淋巴细胞浸润,染色体不稳定和杂合子丢失。

虽然多数BRCA1突变乳腺癌具有TNBC/BLBC表型,但多数TNBC是散发的。BLBC不足以说明BRCA1突变。

TNBC的化疗

多个研究证实,TNBC对化疗及新辅助化疗敏感。Rouzier等[8]按照分子分型对82例乳腺癌病人进行分层分析,应用紫杉醇及FAC方案行新辅助化疗,结果basal-like及HER-2两亚型pCR率为45%,而Luminal-like组为6%。Carey等[9]报告用AC方案行新辅助化疗,在ER及HER-2阴性病人中,临床及病理反应率明显高于其他亚组。但无病生存率明显降低。

Liedtke等[10]研究了1118例TNBC早期病人对几种新辅助化疗的反应及OS。虽然pCR率增加,但与非TNBC组比较,病人生存率下降。有趣的是,行新辅助化疗后获得pCR的,不管受体表达如何,都会有一个很好的OS。但在完成新辅助化疗后仍有残存肿瘤的,与非TNBC相比,OS明显缩短。这清楚表明,TNBC生存率差与病人耐药有关。这部分病人约占TNBC病例的50%以上。这项研究说明两个重要问题:化疗不敏感需要新的诊断工具来改变治疗策略;其次,需要新的治疗方法的发展。

1.对蒽环类和环磷酰胺的化疗敏感性

在HER-2过表达和/或拓扑异构酶Ⅱa异常的乳腺癌病人,已证实能从蒽环类化疗方案中获益。在TNBC病人约23%获益,增加剂量强度和密度可以增加病人的反应。采用FE100C到E70C700(d1+8),5-Fu为标准剂量(d1~5),病人pCR率为13%~47%[11]。在WSG AM 01[12]试验中,一组9个以上淋巴结阳性病人随机接受两种化疗方案:一为传统剂量密度方案,用4×EC,后续3×CMF,q2w。另一方案为迅速周期交替组,采用2×ECq2w,后续2×E90C800T40(T:塞替哌),q3w。在这项研究中,年轻的TNBC病人和/或3期病人从迅速交替方案中获益。在TNBC病人行高剂量强度化疗后,5年生存率71%。而传统剂量强度化疗后,5年生存率为26%.

2.对紫杉醇的化疗敏感性

一项PACS 01[13]的回顾性研究中,对basal-like型和luminal-like型乳腺癌且腋淋巴结阳性病人进行研究。一组采用6×FE100C,一组采用3× FE100C,后续3×D。尽管两组都明显降低了DFS,但basal-like组比luminal-like组从加用多西他赛方案中获益更多。BCIRG001[14]试验对淋巴结阳性TNBC病例比较了6×TAC和6×CAF两种方案。结果TAC组3年DFS为73.5%,而FAC组为60%。GEPARTRIO[15]的试验也证实了这一点。对TNBC病人采用TAC方案行新辅助化疗6~8个周期,结果pCR40.7%,对照组31.6%。年龄﹥40岁的则高达60%。GEICAM9906[16]试验应用紫杉醇每周方案8周期,后续4周期CEF。对照组用6×CEF。显示紫杉醇每周方案对TNBC更有效。

BRCA1功能失活或丢失被认为是BRCA1相关乳腺癌对烷化剂化疗敏感的原因,因为烷化剂抑制DNA的合成。作用于微管系统化疗药如紫杉醇、长春碱对BRCA1相关乳腺癌的作用仍有争论。

3.铂类化疗方案

TNBC与BRCA1突变相关联以及DNA修复功能失常,预示其对铂类化疗方案敏感。最近一项关于铂类药物治疗TNBC的Ⅱ期临床研究结果显示,顺铂单药治疗TNBC后有效率达到64%,pCR达到22%。而顺铂单药治疗在普通乳腺癌中的有效率约为30%。

靶向治疗

TNBC表达EGFR、c-kit或p53突变,以及其他几种肿瘤细胞增殖机制的激活,可能与肿瘤耐药有关。几种有价值的靶向治疗研究正在进行。

1.多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1抑制剂:多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1(PARP-1)是细胞增殖和DNA修复过程中的关键酶。PARP1的缺乏,可以使DNA的单股断裂演变为双股断裂。这就使得在BRCA1突变的细胞中DNA难以修复。临床前期证据表明BRCA1突变细胞对PARP1抑制剂特别敏感。而且经PARP1抑制剂预处理后,能增强铂类化疗的作用[17]。BSI-201为一种PARP1抑制剂。一项吉西他滨+卡铂+BSI-201治疗TNBC的Ⅲ期临床在进行中,显示了很好的前景。

2.表皮生长因子受体抑制剂:TNBC与表皮生长因子受体(EGFR)表达关系密切。虽然大剂量序贯化疗在TNBC病人多疗效明显,但在EGFR阳性亚组中效果不佳。一项研究表明EGFR抑制剂吉非替尼联合铂类化疗,显示疗效增强[18]

3.抗血管生成剂:Linderholin等[19]报告在TNBC中血管内皮生长因子(VEGF)表达增加使DFS降低。在转移性TNBC中,单克隆EGFR抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)联合每周紫杉醇化疗,疗效增加,DFS提高。

                                    结语

TNBC是乳腺癌的一个亚型。疾病进展和复发的风险明显增加,有突出的转移特征,主要是脏器和中枢神经系统转移。这一亚型在临床和分子学上有异质性。小部分对如蒽环类、紫杉类化疗高度敏感,多数治疗效果欠佳。应用铂类和烷化剂的联合化疗,新的靶向治疗展示了很好的治疗前景。 

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