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聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝发生HBsAg转阴的相关因素探索

发表者:黄绍萍 人已读

黄绍萍 王介非 程计林 赵玉洁 史佩炯 马学东

摘要目的 探讨聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝发生HBsAg转阴病例的临床及实验室指标的特点,探索影响HBsAg转阴的相关因素。方法 收集4年时间我院所有确诊的慢性乙肝经聚乙二醇干扰素α-2a治疗的患者共61例,建立病史资料库,并按人口学特征、患病情况、实验室指标、病毒学指标及免疫状态及相关影响因素等多项指标分别进行统计学处理。结果 61例经聚乙二醇干扰素α-2a治疗的慢性乙肝患者中,HBsAg转阴患者有5例,56例未发现HBsAg转阴。通过多因素logistic回归分析得出:病毒基因型、年龄、病程、HBV DNA滴度成为最有可能的相关影响因素。结论 聚乙二醇干扰素α-2a的抗病毒治疗能够使HBsAg转阴;治疗前根据相关因素进行疗效评估有一定的参考意义。

关键词】 慢性乙肝;聚乙二醇干扰素α-2a;基因型;HBsAg;HBV DNA;乙型肝炎病毒

Case analysis of antigenic diversion of HBsAg in the patients treated with Pegylated interferon α-2a

AbstractObjective To investigate the clinical and laboratory characteristics in the chronic hepatitis B cases whose HBsAg diverted negative after pegylated interferon α-2a treatment, and to explore the related factors of HBsAg negative.Methods All the chronic hepatitis B with pegylated interferon α-2a from my hospital for 4 years were collected, altogether 61 patients, put their history information to the database, and analyze in statistics the indexes of demography features, pathogenetic conditions, laboratory data, virology data and the immune status and related factors. Results In all the 61 cases who were treated with pegylated interferon α-2a, 5 cases’HBsAg turned negative at last , 56 cases didn’t turn negative.Through the multifactorial logistic regression analyze: virus Genotype, age, course of disease, HBV DNA titer turned to be the most probable related factors. Conclusion Pegylated interferon α-2a can turn the HBsAg negative of Chronic hepatitis B.When patients were reasonable chosen,you would get a higher conversion rate of HBsAg.

Key words】Chronic hepatitis B; Pegylated interferon α-2a; Genotype;HBsAg; HBV DNA;HBV

慢性感染乙型肝炎病毒( HBV )是一个重大的全球性的健康问题[1]。现有的抗HBV药物治疗HBsAg的转阴率均不高,本文通过使用聚乙二醇干扰素α-2a对慢性乙肝进行治疗,观察HBsAg转阴病例的临床特点,并就影响HBsAg转阴的相关因素进行分析。

资料与方法

一、研究对象

本组研究对象为我院2005年1月-2008 年12 月期间所有住院经聚乙二醇干扰素α-2a(180ug,一次/每周)抗病毒治疗的慢性乙肝患者共计84例,诊断均符合2005年12月修订的《慢性乙型肝炎防治指南》,经过调查整理,删除治疗丢失或不完整以及依从性差的患者,最终共计61例患者入资料库,抗病毒疗程均为1年,其中发生HBsAg转阴5例(8.2%),未发生HBsAg转阴56例。

二.研究方法

(一)采用含有30条项目的自制调查表。调查表包含临床症状(乏力、纳差等)、影响因素(包含年龄、性别、家族史、抗病毒史、HBsAg阳性病史、肝功能异常史等)、实验室指标情况(HBVM滴度、HBV DNA滴度、CD4、CD4/CD8等)、治疗情况(剂量、疗程、临床及实验室转归等)四个方面,临床使用中具较好的实用性及可操作性。

(二)血清肝炎病毒标志物采用微粒体酶免疫分析法检测(美国雅培公司提供Abbott 试剂); HBV DNA定量检测采用荧光定量-聚合酶链反应(罗氏公司提供试剂)检测病毒定量,根据外参照标准曲线判断结果, < 103 拷贝/ ml 判为阴性结果,采用求对数平均值的方法计算HBV DNA 的平均拷贝数(copies/ml) ;HBV基因分型PCR微板核酸杂交ELISA试剂盒,检测方法按说明书进行,CD4计数用FACS Calibur型流式细胞仪,采用Mutiset自动软件进行结果分析。

三、随访和统计

入选的61例慢性乙肝患者的资料输入Excel库,包括性别、年龄、职业、家庭住址、联系电话等人口学资料和临床表现、诊断及治疗等。逐个随访,了解患者治疗前后的HBVM滴度、HBV DNA滴度、CD4,CD8绝对计数、抗病毒治疗的副作用情况、病情转归等。随访得出补充资料,完善Excel资料库。录入数据至SPSS 11.5统计分析软件进行统计分析。计数资料组间比较采用卡方检验,多因素相关分析采用Logistic回归。

结果

一、性别比和年龄构成

HBsAg转阴组患者男女之比为1.5:1, HBsAg未转阴组患者男女之比为1.57:1;两组性别构成比无显著差异(P>0.05)。

HBsAg转阴组的最大年龄为32岁,最小14岁,平均年龄为25.5岁(25.5±7.5岁)。HBsAg未转阴组的最大年龄为47岁,最小为20岁,平均年龄为35.7岁(35.7±8.3岁),HBsAg转阴组与HBsAg未转阴组患者年龄比较结果P<0.05,差别有显著性,故认为HBsAg转阴组年龄较HBsAg未转阴组年轻。

二、HBV基因型与聚乙二醇干扰素α-2a治疗发生HBsAg转阴的关系

将转阴组5个病例及抽取未转阴组20个病例的预留血清行HBV基因型检测,见表1。

表1 基因型与HBsAg转阴的关系

基因分型

N

平均年龄(岁)

病毒载量(copies/ml)

转阴

未转阴

转阴率

B

14

29.2±5. 0

5.7±2.1×105

5

9

35.7%

C

11

38.5±6.2

4.2±1.1×107

0

11

0

转阴率:B型与C型比较, P < 0.05

平均年龄:B型与C型比较, P < 0.05

病毒载量: B型与C型比较, P < 0.05

故认为:B基因型比C基因型容易发生HBsAg转阴;感染B基因型的患者较C基因型年龄轻, 感染B基因型的患者较C基因型病毒量低。

三、常见影响因素及HBsAg转阴之间关系

将常见影响因素(包括饮酒、年龄、性别、家族史、抗病毒史、HBsAg阳性病史、病程、病毒基因型、HBsAg滴度、HBeAg滴度、HBV DNA滴度、CD4、CD4/CD8、治疗剂量、疗程等)通过单因素logistic分析,筛选出“病毒基因型”、“年龄”、“病程”、“HBsAg滴度”、“HBV DNA滴度”、“ALT水平”为可能的影响因素,病毒基因型为B型、年龄小、病程短、HBV DNA滴度低的患者发生HBsAg转阴的几率较高,其OR值分别为18.143(1.024-321.384),31.750(1.670-603.640),1.123(1.022-1.233),30.750(1.570-601.540)。

本研究将这些因素作为自变量,而以HBsAg作为因变量,进行Logistic多元逐步回归分析,据此来筛选出那些可能对慢性乙肝患者发生HBsAg转阴产生影响的最为主要的因素。最后结果显示:“HBV基因型为B型、年龄小、病程短、HBV DNA滴度低”入选,成为最具可能性的影响因素,方程分类能力达到92.6%。方程有效性经卡方检验,χ2=23.347, P=0.00。

讨论

慢性乙肝的自然病程取决于宿主免疫反应与病毒复制状态的相互作用,慢性HBV感染的自然史分为4个阶段:免疫耐受,免疫清除,非活动的HBsAg携带状态和恢复期。在免疫耐受和非活动的HBsAg携带状态,不需要治疗。患者在免疫清除期或恢复期是最佳的抗病毒治疗时机[2]

在过去的十年中,治疗慢性乙肝的方法已大大改善[3]。现有数据表明,干扰素比核苷类似物有较高的持续应答率和HBsAg的转阴率。Ⅱ期临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙肝的治疗中聚乙二醇干扰素α-2a优于常规干扰素 [4]。Chan HL等的研究[5]显示聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝中有5 %(2/40)的患者HBsAg转阴。本组病例治疗后HBsAg转阴率为8.2%(5/61),与文献报道一致。

本组研究显示年龄小的患者HBsAg容易清除,B基因型比C基因型容易发生HBsAg转阴;感染B基因型的患者较C基因型年龄轻, 感染B基因型的患者较C基因型病毒量低。Orito E 等研究认为C基因型比B基因型在年龄偏大患者时( > 35 岁)有更高的病毒载量[6]。Morillo Verdugo R等[7]的研究发现乙肝患者的ALT水平高,低复制的HBV DNA和基因型A和B显示干扰素的疗效最佳。另有文献报道,基因C和D型对干扰素治疗反应要比基因A和B差[8]。国内外研究表明HBV基因型可能与疾病进程、感染后临床表现、预后与抗病毒治疗应答等密切相关[9] 。故在临床治疗上,了解患者的HBV基因型对乙肝的治疗选择和疗效评估可提供一定的临床依据。

本研究进行Logistic多元逐步回归分析,据此来筛选出那些可能对慢性乙肝患者发生HBsAg转阴产生影响的最为主要的因素。最后结果显示:“HBV基因型为B型、年龄小、病程短、HBV DNA滴度低”为最具可能性的影响因素。有文献资料显示病毒载量低和血清谷丙转氨酶在 2-5倍的正常上限,是聚乙二醇干扰素α-2a治疗的最佳时机[10]

聚乙二醇干扰素a-2a是有效的治疗慢性乙肝、抗病毒治疗的药物;合理选择病例,监测HBsAg滴度变化,治疗前根据相关因素给病人进行疗效评估,可以增加患者的HBsAg的转阴率。

参考文献

1 Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet 2003;362:2089-2094.

2 Cheong JY. Management of chronic hepatitis B in treatment-naive patients. Korean J Gastroenterol. 2008 ;51:338-345.

3 Anand AC, Puri P. Treatment of chronic hepatitis B: will entecavir and telbivudine do the trick? Trop Gastroenterol. 2008;29:71-75.

4 Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon a-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis,2003; 10: 298-305.

5 Chan HL, Wong VW, Chim AM, et al. Treatment of patients with chronic hepatitis B who have failed previous antiviral treatment with pegylated interferon alpha2a. Antiviral therapy. 2008;13:555-562.

6 Orito E ,Mizokami M ,Sakugawa H ,et al1. A case 2 control study for clinical molecular biological differences between hepatitis B viruses of genotype B and C. Hepatology ,2001;33: 2182-2231.

7 Morillo VR, Madrazo BA, Gil MV,et al.Drugs treatment of hepatitis B.Farmacia Hospitalaria,2008;32(4):234-248.

8 Halfon P,Bourliere M,Pols,et al. Multicentre study of hepatitis B virus genotypes in France:correlation with liver fibrosis and hepatitise e antigen status. J viral Hepat,2006,13:329-335.

9 Oommen PT ,Wirth S ,Wintermeyer P ,et al. Relationship

between viral load and genotypes of hepatitis B virus in

children with chronic hepatitis B. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,2006,43:342-347.

10 Pawlotsky JM. Virologic techniques for the diagnosis and monitoring of hepatitis B. Gastroenterol Clin Biol. 2008;32:S56-S63.

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2010-03-07