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黄深 三甲
黄深 副主任医师
成都大学附属医院 心血管内科

脑钠肽在心功能生化检查中的应用

曹兴建
  

   脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)又称B型利钠肽(B-type Natriuretic Peptide),是继心钠肽(ANP)后利钠肽系统的又一成员,由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名,实际上它主要 来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义,它可以促进排钠、排尿,具较强的舒张血管作用,可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作 用,同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统,心室负荷增加导致BNP释放。成都大学附属医院心血管内科黄深

1 BNP的生成、代谢与测定

    1.1 BNP的结构、合成与分泌:BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构,它对于受体的结合很必要,其中二硫键对于BNP的生 物活性很重要。BNP具有种属特异性,大鼠的BNP由45个氨基酸组成,而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成,人类BNP基因片段位于1号染色体短臂 的远端,与其上游的ANP片段相连,其反向转录脱氧核糖核酸(cDNA)由1900个核苷酸组成,BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900-1000核 苷酸组成,它可表达成BNP前体原,脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP),但并不储存于分泌颗粒,主要从心室分泌,在其分 泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及N端片段(NT-BNP,如图)。左室延展及室壁张力对BNP的释放进行 基础调节。
图 pro-BNP裂解为NT-BNP和BNP(略)

    1.2     BNP的分布、受体与降解:BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织,其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高,中枢神经系统的BNP含量高于ANP,脑与 脊髓内BNP含量约较ANP含量高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房,其中右心房含量为左心房3倍多,心室的BNP含量约不足心房的1/20,心 室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中,只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因高表达,大量合成BNP分泌入血,换句话说,BNP在心室肌 内储存极少。在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP。

    利钠肽系统共有A、B、C三型受体,均为跨膜受体,BNP的清除主要通过两条途径:第一,通过C受体介导将BNP内吞入胞内,再由溶酶体酶降解;第二,由 中性肽链内切酶对BNP降解,此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP较BNP对中性肽链内切酶的亲和力要大的多,但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径,再 由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP,这样造成BNP的生物半衰期(20分钟)长于ANP(约3分钟)。

    1.3    BNP的测定:测定血浆BNP浓度可以为临床提供许多有用的信息,常用的方法主要有:放射免疫法(IRA)、免疫放射测量法(IRMA)、电化学发光法 (ECLA)。IRA法测定批间及批内的变异系数(CV)分别为14.8%、9.9%;IRMA法不经提取血浆BNP直接测量,使用Shionoria BNP放免试剂盒测定,此测定系统采用两种抗人BNP单克隆抗体,一种识别BNP的C端序列,一种识别其环状结构,即应用夹心法测定血浆BNP浓度,其最 小可测量为2pg/ml,批间及批内的变异系数(CV)分别为5.9%、5.3%,此法较为敏感、准确、易于操作;而ECLA则更为敏感、准确,批间及批 内的变异系数(CV)仅为5.8%、3%,但成本昂贵。最近用于床边试验(POCT)的BNP快速检验和酶免疫法(ELISA)已用于临床,具有快速、简 便、价廉等优点,ELISA法批间及批内CV分别小于14%和5%。

2 BNP的心血管作用及临床应用

    2.1    BNP的心血管作用:BNP同ANP均是肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂,亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。 BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节,提高肾小球滤过率,利钠利尿,扩张血管,降低体循环血管阻力及血浆容量,这些均起到维护心功能 作用。BNP又不同于ANP,ANP主要在心房合成,在心房负荷过重或扩张时分泌增加,血浆浓度升高,主要反映肺血管压力的变化,其他一些激素如抗利尿激 素、儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌,因ANP前体储存于分泌颗粒中,分泌时分解为ANP,其快速调节主要在激素分泌量多少上进行;而BNP主要在心 室合成,在心室负荷过重或扩张时增加;因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性,因BNP前体并不储存于分泌颗粒,BNP的合成与分泌的快速调节在基因表 达水平上进行。

    2.2    BNP对心功能的诊断价值:心衰是多种疾病的终末阶段,心衰可分急性心衰和慢性心衰(CHF),CHF根据纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分成Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级心功能实际上无临床心衰症状,可称为左室功能不良(LVD)。慢性心衰急性失代偿时症状与急性心衰相似。临床诊断心衰的可靠性很差,特 别是初级保健机构。心超声是诊断心功能不全最有用可靠的非创伤的方法。在英国被怀疑为新的心衰病例每年有12万人。很难对如此大量患者都进行心超声诊断。 基于BNP与心功能的密切关系,许多研究人员做了大量的工作以探讨它的临床应用。在CHF的病理生理改变及诊断中,BNP的重要性得到肯定。 Mukoyama等报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高,且与心衰严重程度呈正比,比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平,发现正常人心室 BNP含量为心房的7.2%,整个心脏的30%,CHF患者则分别上升为22%、52%,正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml,BNP /ANP值约0.16±0.02,而不同程度CHF患者(NYHA分级Ⅰ~Ⅳ)的BNP浓度:Ⅰ级约为14.3±1.8fmol/ml;Ⅱ级约 68.9±37.9fmol/ml;Ⅲ级约155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ级约267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72,BNP较正常增加200~300倍,而 ANP只有20~30倍,由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因,且随心衰严重程度增加。Selvais等认为 BNP在诊断CHF及其严重度时优于ANP,他们将正常人、具有正常左室射血分数(LVEF)的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP浓度进行 比较,发现重度心衰(NYHAⅢ~Ⅳ级)BNP浓度(205±143pg/ml)明显高于轻度心衰(NYHA~Ⅱ)浓度(51±28pg/ml) (p<0.001),BNP区别CHF与正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力优于ANP(p<0.01),而且BNP浓度与LVEF的相 关性优于ANP(rBNP=-0.59,rANP=-0.30,p<0.05),在判定CHF程度时又强于LVEF(p<0.05),认为 BNP可用于对门诊心血管病人进行诊断。

    目前关于BNP的临床研究主要集中在左室功能障碍(LVD)方面,这里的左室功能指收缩功能。无论正常人还是LVD患者,BNP均主要由左室心肌细胞合成 分泌,进入小静脉回流至室间隔静脉通过冠状窦进入循环,其分泌主要由左室壁张力进行调节,LVD的严重程度与其分泌正相关,外周血BNP水平可反映心室分 泌率及LVD程度。

    目前中、重度LVD依据临床检查较容易诊断,而轻度LVD(NYHA分级Ⅰ级)却很难做到,但对LVD的确诊很重要,尤其对哪些心肌梗死后恢复正常的患 者,静息状态下或运动后3分钟测量血浆BNP、ANP等肽类激素及cGMP浓度均高于正常对照组,但只有BNP具有显著统计学意义,且通过ROC曲线分 析,发现BNP在静息及运动后曲线下面积分别为0.70、0.75,对正常与LVD地鉴别能力明显优于ANP及cGMP等,是利钠肽系统对LVD的最佳标 记物。黄彦生等报道将BNP和N-ANP联合检测更适于诊断LVD,他们通过放射性核素门控心血池显像筛选LVD及CHF患者,并选取心功能正常的健康人 作对照,结果LVD组的血浆BNP(98.72±48.96ng/L)和N-ANP(1382.25±549.51ng/L)水平显著高于对照组(分别为 39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L,p<0.05和p>0.001),却显著低于CHF组(分别为150.90±83.66ng/L和 4020.43±2090.95ng/L,p<0.05和p>0.001);血浆BNP>75.00ng/L时,诊断LVD的敏感性为 91%,特异性为94%;血浆N-ANP >923.00ng/L时,诊断LVD的敏感性为75%,特异性为94%,认为BNP和N-ANP可用来诊断LVD,以 BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L为诊断指标样适合。

    越来越多的文献支持在心肌梗死(MI)后测定BNP。这不仅可识别有无左心收缩功能不全,而且在判断左室重构和死亡危险方面可能优于心超声诊断。在临床实 际工作中,BNP还有助于将心衰引起的气喘和其它原因引起的气喘区分开。正常BNP几乎可以除外左心功能不全引起的气喘。

    2.3    BNP对心脏病预后的评估作用:传统上对心衰患者的长期监控是非常不完善的。如果有一个价廉的生化标志物来监控心衰,那将是非常有利的。BNP是否是这样 的一个标志物?如果有床边的BNP试验,则有可能像糖尿病患者一样监控心衰患者。这方面BNP有很大潜力。

    Tsutamoto等对85名患有CHF的患者(EF<45%)随访两年,比较BNP与ANP、cGMP等在CHF的预后评估方面的作用,发现血浆 BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP,而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标。在老年人群中,升 高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关,无论是否患有明确的心血管疾病,均可通过测量血浆BNP对死亡率进行预测。

    血浆BNP水平与AMI后LVD程度呈正相关,且研究证明,BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带,此处室壁机械张力最大,因此 BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化,而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响,因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预 测梗死区大小、左室功能。几篇报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说,血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标,由于左室重构在临床表 现及超声心动图不易发现,BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。

    Cowei认为BNP是心衰患者预后的重要标志物,从理论上讲血浆BNP浓度和存活率密节相关。大规模人群心衰调查的初步结果显示血浆BNP、NT- BNP浓度和存活率以及再次住院相关。通过一系列的BNP测试来调整血管紧张素转化酶抑制剂的治疗,与经验治疗相经较能更好地抑制肾素-血管紧张肽-醛固 酮系统并降低死亡率。

    2.4    BNP在LVD治疗方面的作用:由于BNP具有利钠、利尿、舒张血管的作用,与素-血管紧张素-醛固酮系统激活呈拮抗作用,因此具有临床应用价值。

    有研究将BNP输入正常人及患有充血性心衰的病人,发现BNP可降低PCWP、全身血管阻力并增加每搏量,从而降低了心脏前、后负荷,增加了心输出量:同 时还增加了尿量、钠及氯化物的排出,降低了血浆醛固酮浓度,认为心衰患者输入BNP可以通过其舒张血管特别是利钠作用改善左室功能。Hopbbs等将不同 剂量的人工合成BNP(分别为0.3,1,3,10及15ug/kg)作为静脉单独用药输入心衰患者体内,发现10和15ug/kg剂量可以明显降低 PCWP(-73%,p<0.001),平均肺动脉压(-41%,p<0.001),平均心房压(-28%,p<0.001),全身血 管阻力(-53%,p<0.001),而且心指数(68%,p<0.001)和每搏量(72%,p<0.001)显著升高,认为BNP 作为单用的静脉制剂应用于心衰患者可改善心功能,但长期使用于CHF患者是否有益尚待进一步研究。此外,鉴于BNP系一种主要存在于中枢神经系统中的神经 肽,其对神经系统方面也可能有一定的作用,如对疼痛的影响,陈志武等就通过基因工程的方法获得纯化BNP并进行了脑钠肽镇痛作用及机制的研究。

3  展望

    BNP与血流动力学改变之间的关系已得到广泛的认同,BNP血浆浓度与心功能状态密切相关,正常BNP浓度可以在很在程度上否定存在心功能受损。大量的研 究已经表明,BNP同可以用于诊断多种疾病引起的的LVD。但是,由于不同实验室条件不同,采取的测定方法和研究方法不尽相同,所得到的正常值均有差别, 还需研究完善。而且要注意BNP不是特异性的诊断工具,因为升高的血浆BNP浓度并不一定由心衰引起,某些心肺疾病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP浓度 升高,应结合临床资料进行鉴别。

    尽管受到一定限制,但BNP对于心功能的诊断、预后判断及指导治疗已展示了良好前景。尤其是在筛选LVD以及心肌梗死后危险度评价方面显示出明显优越性。 在今后的应用中,还需要制定严格检测和判断标准。总之,随研究深入,血浆BNP浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充,成为一项简便易行的常规检 查。

摘自:《医学仪器与试剂》2003年第三期

黄深
黄深 副主任医师
成都大学附属医院 心血管内科
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