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黄向阳 三甲
黄向阳 主任医师
湘雅二医院 风湿免疫科

那些风湿病患者子女应该检查基因

风湿性疾病是一种自身免疫性疾病。风湿病所涉及的范围很广泛,其中较常见的有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎和多肌炎/皮肌炎和干燥综合征等疾病。风湿病发病与遗传和环境等因素相关,一些与风湿病有关的基因已被检测出。中南大学湘雅二医院风湿免疫科黄向阳

1.类风湿关节炎

类风湿性关节炎(RA)是以慢性对称性多关节损害为主要表现的一种全身性自身免疫性疾病。位于人类第6号染色体HLA区域包含了许多与自身免疫疾病高度相关的基因群。近年来,RA免疫遗传研究明确了HLA-DR4RA发病间的相关性,RA患者存在一些与DR4等位基因紧密连锁并处于连锁不平衡的免疫反应基因,或称易感基因。这些基因产物与HLA-DR4抗原紧密关联,甚至可能是HLA-DR4抗原本身。

2.强直性脊柱炎

强直性脊柱炎有家族遗传性,如果夫妻俩一方患强直性脊柱炎,孩子患病几率为25%,如果双方均患强直性脊柱炎,则孩子患病几率增高到50%。而且夫妻双方均带有同一个病的易感基因,影响到下一代的机率增高。如果该易感基因阴性,则孩子的患病机率下降。因此,孩子出生后,也应该抽血检查HLA基因。与强直性脊柱炎相关的易感基因有:HLA-B27HLA-B60HLA-DR

3.狼疮

狼疮是遗传因素与环境因素共同作用导致的。至今已发现超过25个基因与狼疮易感性相关,其易感基因主要为HLA-Ⅱ和Ⅲ类基因。狼疮是多基因遗传,异卵双生子(有一半的基因相同)患病的一致率是2%~5%,同卵双生子(几乎所有基因都相同)24%~58%。国外的研究发现,与狼疮发病密切相关的基因有ITGAM(又称巨噬细胞分化抗原-1或补体受体3)基因、免疫球蛋白G-Fc段受体(FcγR)2A3A基因、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN22)基因、程序性细胞死亡1(PD1)基因、IFN调节因子5(IRF5)基因、信号转导蛋白及转录激活物4(STAT4)基因、肿瘤坏死因子(TNF)1区域内的单核苷酸多态性、巨噬细胞移动抑制因子基因多态性、HLAG基因多态性、B淋巴细胞激酶不同等位基因和TREX-1的变异。人种不同,遗传易感性也有差别,国内狼疮研究发现,DQA*0102DQB1*06015q33.3上的单核苷酸多态性rs2431697Micro-RNA

-146A(MIR146A)是汉族人群狼疮患者的危险基因。与汉族人群狼疮发病密切相关的易感基因有ETS1IKZF1RASGRP3SLC15A4TNIP1CDKN1BTET3CD80DRAM1ARID5B基因。

4.白塞病

白塞病(Behcet' s disease ,BD)是一种病因不明的血管炎。典型的临床特征有复发性口腔溃疡、阴部溃疡和眼色素膜炎等, 可累及皮肤,粘膜、眼、胃肠、关节、心血管、生殖器、神经系统等。世界各地均有白塞病报道,但该病具有较明显的地区性分布。血缘性家族发病倾向屡有报道,有一家两代8人均有HLA-B5BW35抗原且其中7人患BD的资料,故认为具有HLA-B5BW35抗原遗传因素者,增加了发生BD的危险性。一般认为,有血缘性家族倾向者,可见于第2代、第3代或第4代家属发病,且多为男性。随着近10年的研究,初步发现,BD患者HLA-B51阳性率远远大于正常人群组,故目前认为,某些病原体感染于具一定遗传易感性的个体,是继发免疫系统引发本病的主要因素。

5、银屑病关节炎

银屑病是一种常见的以红斑、鳞屑为主要表现的慢性复发性炎症性皮肤病.银屑病确切发病机制尚未完全明确,目前认为该病是一种遗传与环境等多种因素共同作用的复杂性疾病。根据研究发现,HLA-DRB1*07DQB1*0201可能是关节病型银屑病的遗传标志;具有银屑病易感基因的个体,携带HLA-

DRB1*04基因时,患多关节炎型银屑病的危险性可能增加。银屑病以发病年龄40岁为界,分为I型银屑病(早发型银屑病,发病年龄≤40),HLA显著相关;II型银屑病(晚发型银屑病,发病年龄40),多数无HLA相关性。十项银屑病GWAS研究发现了二十余个疾病相关的易感区域/基因,MHCIL12BIL23RLCETNIP1TRAF3IP2.中国汉族人群的银屑病GWAS研究中发现7个新的易感基因LCEERAP1PTTG1CSMD1GJB2SERPINB8ZNF816A,并验证了3个欧美报道的银屑病易感基因MHCIL12B5q33.1(TNIP1-ANXA6)

6.干燥综合征

干燥综合征(SS)是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞,故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌腺病。干燥综合征分为原发性干燥综合征(简称pSS)和继发性干燥综合征(简称sSS)两类。原发性干燥综合征的病因至今不明,大部分学者认为是多种原因相互作用的结果,如遗传因素、感染因素、内分泌因素都可能参与本病的发生和发展。携带某些易感基因是SS的易患因素。在pSSHLA-B8DR3DRw52基因的阳性率显著高于正常人群。另外,原发性和继发性ss患者的HLA抗原也显示出不同频率,如HLA-DR4与继发于类风湿关节炎的SS相关,而HLA-DRw52无论在原发性或继发性SS的阳性率均较高。

7、多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)

多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)是一类病因不明,主要损害近端横纹肌,以肌痛、肌无力、肌萎缩为主要表现的炎性肌病。近年来人们注意到在肌炎患者中HLA-B8HLA-DRHLA-DQ的基因频率较正常对照有明显的升高,提示这些基因型对PM/DM有较强的易感性。PMDM的病因,目前认为是遗传易感性和环境因素复杂作用的结果,即此病是在遗传易感个体中由环境因素诱发的一个免疫介导的过程。人们还发现在其一级亲属中抗核抗体阳性升高等。因为HLA基因及产物具有高度的多态性、单倍型遗传及连锁不平衡的遗传特点,因此可作为免疫遗传学研究的理想标记物。若疾病与HLA抗原相关联,即表明该疾病具有遗传易感性,并与免疫异常应答有关。HLA在皮肌炎/多发性肌炎的发病机理中起着重要的作用。由于所研究的人种、民族、地域不同,所得的结论也有一定差异。研究表明,HLA-DR2可能是肌炎发病中的保护性基因,HLA-DQA1 0501则可能是肌炎的一个易感基因。

8、血管炎

系统性血管炎是一种较少见的以血管壁炎症为特征的一组异质性临床综合征。病因是多因素的,影响疾病发病的因素包括种族、基因(HLA)、性别和环境(紫外线、感染、毒素、药物、吸烟等)。家系调查、种族间发病率的不同以及与不同蛋白如α1-抗胰蛋白酶的多态性相关等均提示系统性血管炎的发病存在基因易感性。

(1)巨细胞动脉炎(GCA),在对患者一级亲属研究中发现,遗传因素可能影响 GCA的易感性,MHC- II类分子,如HLA-DRB1*04为该病的易感基因,HLA-DRB1*04阳性的患者较阴性患者视力下降和失明为多。

(2)大动脉炎(TA)。日本的免疫遗传学研究提示本病与HLA-Bw52Dw12 DR2DQw1相关,在这些人群中,HLA-Bw52DRB1*1502DRB5*0102DQA1*0103DQB1*0601DPB1*0901等位基因明显增高,DQB1*0401等位基因则显著降低。

(3)贝赫切特病(BD),贝赫切特病的发病有家族聚集倾向,患者一级亲属患病的危险性显著高于普通人群。许多国家的资料均表明,HLA-B5(51)是本病的易感基因。贝赫切特病患者HLA-B5出现的频率为57%88%,而普通人群中仅为 10%28%

(4) 颞动脉炎也称颅动脉炎,本病与风湿性多发性肌痛有密切关系。家族性发病倾向明显,HLA-DR4HLA-138可能为本病的易感基因。

风湿病发病与遗传有密切的关系,基因遗传是风湿病发病的易感因素,但尚缺乏足够的证据证明,风湿病是一种遗传病。风湿病的遗传性是指患者获得了易感基因,是指患病的几率增高。因此,通过对风湿病患者子女进行易感基因的检测,可以预测患病的可能性,从而进行生活、饮食和环境等方面的干预,可能预防疾病发生。

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黄向阳
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