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黄向阳 三甲
黄向阳 主任医师
湘雅二医院 风湿免疫科

风湿免疫疾病常用生物制剂介绍(1)-修美乐(阿达木单抗)

      修美乐(Humira),即阿达木单抗(Adalimumab),它是艾伯维公司推广的全球首个被批准的肿瘤坏死因子αTNF-α)全人源单克隆抗体药(生物制剂)。近几年是连续全球销量第一的处方药。起效迅速,强效持久,皮下注射,两周一次,使用方便。它在中国批准的适应症有类风湿关节炎和强直性脊柱炎。修美乐是通过特异性结合人体内的TNFα,阻止TNFα与其细胞表面受体结合,从而阻断了TNFα的生物学活性,最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活,达到控制并缓解症状体征的目的。中南大学湘雅二医院风湿免疫科黄向阳

       究竟全人源是一个什么概念?全人源就是指与人体自身产生的抗体免疫球蛋白IgG没有什么差别。一般来说,人体会随机产生各种抗体,用来防御各种外来的病原。然而,既然是随机产生的抗体,也会把自身抗原当作攻击对象的抗体。往往这种会攻击自身的抗体在具有成熟的功能之前就被我们的免疫系统消除掉,因此,简单地说,人体内一般产生不了抗人抗原的抗体。所以,早期的治疗用抗体往往是在鼠体内产生的,因蛋白来源的属种差异,在人体内存在的时间缩短,疗效可受到影响,且有一定过敏风险。现在虽然可以通过与人的抗体部分组合而减少鼠来源成分的比例,但是鼠源蛋白的影响并不能完全消除。修美乐通过噬菌体表达技术,将来自健康的人类捐献者的B细胞中随机生成的抗体前体进行筛选,找出了一种由人类B细胞生成的人类抗体,但是能特异性地结合TNFα,也就是修美乐。换句话说,修美乐是绕过人体自身审查消除机制而搜寻到的全人源TNFα单克隆抗体,不仅能够有效拮抗人类的TNFα,而且极大地减少了免疫排斥反应。

      修美乐从1997年第一例患者入组开始,至今已经进入全球应用的第17年。目前修美乐上市的国家有85个。在美国和欧盟获批了9个适应症,分别是类风湿关节炎RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(Ps)、银屑病关节炎PsA)、幼年特发性关节炎JIA)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎UC)、儿童克罗恩氏病(pCD)以及中轴型脊柱关节炎axSpA)。2013年,在日本获批了白塞病(BD)适应症。因为其优秀的研发和生产工艺,修美乐在2007年获得了有制药界诺贝尔奖之称的盖伦奖——最佳生物技术产品奖,可谓明星药。目前,修美乐在中国已经获批了类风湿关节炎和强直性脊柱炎两大适应证。在治疗类风湿关节炎方面,修美乐(ADA)通过与甲氨蝶呤(MTX)联合使用,对于传统治疗效果不佳的极早期患者治疗至12周能够达到超过70%的有效率(ACR20反应率, OPTIMA研究);对于初始ADA+MTX联合治疗并持续治疗10年的长病程患者,有效率(LDA)高达70%以上,同时发现10年后仍有约1/3未发生放射学进展,并保持正常的功能水平(DE019研究)。在那些症状进展迅速预后不佳的早期患者中,修美乐联合甲氨蝶呤治疗的有效率和骨质保护作用更加明显;在治疗强直性脊柱炎方面,修美乐迅速起效,在治疗第二周时即有42.8%的患者可以达到ASAS20反应率,并且随着用药时间的延长有更高比例的患者可以达到临床缓解。前面提到,修美乐为全人源的单克隆抗体,半衰期为12~14天,与人体天然抗体免疫球蛋白IgG相仿。因此,修美乐的推荐注射间隔时间也是两周。具体来说就是:成年人40mg1支)每2周一次,皮下注射,同时老年患者也不需要调整剂量。因为厂商生产的形式是配有酒精棉擦的预充式针剂注射液,所以在经过医生的指导后患者也可以自行注射。需要强调的是,修美乐是需要在2 – 8摄氏度的低温环境下冷藏保存的。

       修美乐最常见的不良反应是注射部位反应和皮疹,其次是一定的感染风险,在中国尤其值得注意的是结核感染问题。作为一个结核大国,中国人群存在潜伏性结核的比率较高,因此在使用抗TNF生物制剂之前都应该对潜在的结核风险进行评估和筛查,一旦确认有潜伏性结核,或是经专科医生评估后认为风险较高的患者,都应该接受一段时期的抗结核治疗后再使用生物制剂。对于活动性结核的患者,在结核被完全控制住之前不可以使用生物制剂。另外,TNF之所以被称为肿瘤坏死因子,它在人体自身免疫系统对抗肿瘤中也是存在重要作用的,所以抗TNF生物制剂的使用中医师还应该对恶性肿瘤的发生有所考虑。尽管这是一个相对小概率的事件,但是对患有肿瘤或具有肿瘤家族史的患者要格外小心。


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