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胡长路 三甲
胡长路 主任医师
安徽省立医院 肿瘤科

癌症——基因的毛病

人类发现肿瘤已有3000年以上的历史,在原始人的骨骼上曾经发现肿瘤。自有文字记载以来,即有肿瘤的叙述。殷墟出土的甲骨文中,已有“瘤”字。在西方,cancer一词出现较madicine为早。Cancer来源于crab(蟹),可能是指易浸润转移而类似蟹的行为。科学的肿瘤学开始于19世纪显微镜发现以后。1858年Virchow在《细胞病理学》一书中指出“癌是细胞的疾病”1这时已把癌的研究推向了细胞水平,此后陆续发现了许多致癌物,有物理的、化学的和生物的因素。1953年由Watson和Crick在总结别人实验的基础上提出了DNA的双螺旋结构,使研究进入了分子水平。中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤科胡长路

    20世纪60年代,在慢性粒细胞白血病患者细胞中发现了第一个特异的异常染色体Ph、从此陆续发现了许多癌肿的染色体异常,癌是基因病已成为不争的事实。众所周知:现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因和原癌基因具有活化成致癌的癌基因的能力。Varmus和Bishop因此获得1989年的诺贝尔生理学和医学奖。原癌基因指存在于正常细胞内,编码促进细胞生长物质的基因序列,原癌基因编码的蛋白质大多都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体,重要的信号转导蛋白,核调节蛋白和细胞周期调节蛋白等,在正常情况下原癌基因具有调节和控制细胞增殖和分化的功能,当原癌基因作为靶基因受到致癌物的攻击时,原癌基因通过以下两种方式被激活成为具有促进细胞转化能力的癌基因:(1)发生结构改变(突变),产生具有异常功能的癌蛋白;(2)原癌基因的结构未发生改变,而是由于调节水平的改变,造成基因过度表达,产生过多的正常生长促进蛋白2。这两种方式均可导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现,使细胞发生转化。

与编码的蛋白质促进细胞生长相反,在正常情况下细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因——的产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失也可能促进细胞的转化。目前了解最多的抑癌基因是Rb基因和p53基因。必须指出的是:原癌基因、癌基因、抑癌基因实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因,是机体细胞内固有的。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变,则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。

恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。是原癌基因、抑癌基因、致癌物(物理的、化学的和生物的)三者综合作用的结果。正常细胞长期不断的受到致癌物的攻击最终导致基因的突变从而形成癌细胞。癌细胞与正常细胞的本质区别可概括为:(1)癌细胞在细胞增殖和细胞分化两个生物学过程之间的调节控制上发生了异常,使癌细胞不断生长分裂而不发生功能分化;(2):癌细胞有变异性,包括核型、生长速度、分化程度、营养需求和浸润转移行为等方面的的变异。癌细胞的变异性构成了癌细胞的异质性。其根源是癌细胞遗传的不稳定性。根据遗传的中心法则,上述癌细胞的生物学行为的改变均与其基因改变紧密相连。正常细胞转变为癌细胞是一个复杂的过程,单个基因的改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。要使得细胞的完全恶性转化,需要多个基因的改变,包括几个癌基因的激活,两个或更多抑癌基因的失活,以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。以结肠癌为例,在从结肠的正常上皮过度增生到结肠癌的演进过程中,关键性的步骤是癌基因的突变和抑癌基因的失活。我认为:从某种意义上说癌变的组织是在适应局部的致癌物质的刺激。因为外界的致癌物质,尤其是一些物理的、化学的因素对细胞具有伤害作用,在这些物质的长期作用下,正常细胞为了适应伤害必须加强修复,修复时需要激活一些基因,以合成一些必须的物质如:酶、蛋白质等等,当基因发生突变时癌细胞便有可能形成,但这时癌细胞不再受机体所调控和制约,最终导致机体的死亡。

肿瘤的发生和发展是一个十分复杂的问题,除了外界致癌因素作用外,机体的内在因素也起着重要作用,后者包括宿主对肿瘤的反应,以及肿瘤对宿主的影响。这就可以使我们理解为什么在同样的外界致癌因素作用下,有的个体容易患癌,而有的个体不患癌;同样的暴露于外界致癌因素下,有的个体患癌早,而有的个体患癌迟;在罕见的情况下,有的肿瘤可以自行消退并自愈。当正常细胞受到外界有害因素的长期、持续的作用时,根据外界有害因素的作用强度,正常的细胞可有如下结局:① 细胞可表现为适应,通过增生、肥大、化生来适应环境的改变。这些改变多为病理性的,其中有些是癌前病变,如过量的雌激素刺激引起的子宫内膜增生,这类病人子宫内膜癌发生的危险性增高。另外化生是一种更为重要的异常的增生可发生癌变,如长期吸烟者气管和支气管黏膜的假复层纤毛柱状上皮鳞化,慢性胃炎胃黏膜的肠上皮化生,都可导致癌变。但上述损伤有些是可逆的,一旦刺激消除,有的可恢复正常,有的则发生癌变。② 细胞死亡:细胞死亡有坏死和凋亡两种类型。在细胞受损伤后,细胞开始进行修复若修复错误则启动细胞的凋亡程序。细胞的凋亡受凋亡基因和抑制凋亡基因的控制,若抑制凋亡基因的激活、凋亡基因失活则细胞不会死亡,如对肿瘤患者的检测中发现抑癌基因P53、bax、bcl-xs的失活和抑制凋亡基因bcl-2、bcl-xl的激活。发生癌变的细胞有的被免疫系统识辨因而被消灭,而逃避了免疫系统攻击癌细胞,则形成癌巢。端粒、端粒酶的发现也为证明癌是基因病提供了依据。端粒是真核细胞线性染色体末端的一种特殊结构由端粒染色体末端的DNA和末端DNA结合蛋白构成的复合物。端粒的长短与细胞的年龄呈反相关,细胞越老,端粒越短。端粒的长度的维持是通过端粒酶作用来实现的。正常情况下,生殖细胞和干细胞中存在有端粒酶的活性,而在其他细胞中则不能检测出端粒酶的活性。随着体细胞的分裂,端粒的缩短,细胞走向老化。而在肿瘤细胞中端粒酶则再度活化,细胞无休止地分裂繁殖。

综上所述:癌肿的形成和发展必先经历染色体水平和基因水平的结构改变和功能变异,如染色体片段有重排和丢失,基因有点突变、扩增和过度表达等,这些改变常与癌基因的激活和抑癌基因失活有关。
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胡长路
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