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胡传朋 三甲
胡传朋 副主任医师
六安市人民医院 肿瘤内科

乳腺癌内分泌治疗药物

乳腺癌内分泌治疗药物根据作用机理可分为抗雌激素、芳香酶抑制剂(AI)、促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物和孕激素这四类,其中抗雌激素和AI在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。

1 抗雌激素
通过与雌激素受体(ER)结合,阻断雌激素对其受体的作用。
1.1 他莫昔芬(TAM)
TAM可以抑制绝经前、后妇女ER阳性的乳腺癌生长,延长无病生存期,减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。目前,TAM已被用作绝经前妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物。
TAM的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌;TAM也会引起血脂水平变化并潜在损害心血管系统。

1.2 托瑞米芬
TAM的衍生物。托瑞米芬的抗肿瘤机理与TAM相似,对治疗绝经前、后妇女乳腺癌的疗效肯定,且高剂量时对部分ER阴性患者也有效。与TAM不同,托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平,临床应用未发现会致骨髓抑制及严重心、肝、肾功能异常,长期服用的安全性和耐受性都很好。
托瑞米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬;有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗。

1.3 雷洛昔芬
属选择性ER调节剂,它对骨等组织的ER激动剂样作用可保护骨骼和心脏的功能,使骨矿物质密度增加,血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低,而其在乳房中呈现的ER拮抗性质则可经由与ER结合,从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。为绝经后妇女预防乳腺癌的药物。

2 AI
通过抑制芳香酶的活性,阻断卵巢以外组织中雄烯二酮和睾酮经芳香化作用转化成雌激素,由此达到抑制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。AI仅适用于绝经后患者,根据化学结构可分为非甾体类和甾体类药物两类。
2.1 非甾体类AI
2.1.1 氨鲁米特
对ER阳性患者更有效,对骨转移者的疗效较TAM好,对肝转移者疗效较差。其不良反应较严重并常致患者因此中止治疗,故现已不常用。氨鲁米特也不应联用TAM,否则疗效不增而不良反应却会增加。

2.1.2 来曲唑
对芳香酶具有选择性和竞争性的强力抑制活性。来曲唑用作二线内分泌药物治疗绝经后晚期乳腺癌患者高度有效且安全。 来曲唑用作辅助内分泌治疗具有很好的疗效并且副作用小,患者依从性高。
来曲唑常见不良反应包括恶心、头痛、疲乏、外周水肿、潮红、皮疹、呕吐、便秘,偶也见致骨骼肌疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染、严重肝和肾功能损害等症状。

2.1.3 阿那曲唑
具有强力芳香酶抑制作用。阿那曲唑一线治疗绝经后妇女晚期乳腺癌有效,并可考虑用作首选一线药物,特别是对ER阳性的患者。
阿那曲唑的不良反应主要为胃肠道反应(如恶心、呕吐、腹泻和厌食)、潮红、阴道干燥、皮疹、乏力、抑郁和头疼;不太常见的副反应有体重增加、外周组织水肿和出汗等。

2.2 甾体类AI
2.2.1 福美坦
选择性AI,不影响肾上腺激素的合成,故用药期间不需要补充糖皮质激素,适用于TMA等内分泌治疗无效的患者。
主要不良反应为注射部位疼痛、潮红、皮疹和恶心等。

2.2.2 依西美坦
第三代AI。依西美坦能与体内芳香酶不可逆地结合,但它对肾上腺皮质激素和醛固酮的生物合成均无明显影响。 依西美坦用作绝经后妇女晚期乳腺癌二线治疗药物的疗效优于MA。依西美坦一线治疗晚期乳腺癌亦有良好疗效。
依西美坦的主要不良反应有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厌食、呕吐、抑郁、脱发、末梢或双足肿、便秘和体重下降等。

3 LHRH类似物
戈舍瑞林
可抑制脑垂体促黄体生成素的合成,从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇水平的下降,但其用药初期反会致使暂时增加男性血清睾酮和女性血清雌二醇的浓度。戈舍瑞林适用于用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女乳腺癌,它每4 wk用药1次,可在无组织蓄积的情况下保持有效的血药浓度,在肝、肾功能不全患者中的药代动力学也无明显变化,故不需要调整剂量。患者在初次使用戈舍瑞林后约21 d其血清雌二醇浓度开始受到抑制,后者能随以后每28 d 1次的继续治疗而维持在绝经后水平。戈舍瑞林治疗会引起明显的骨质丢失(6个月疗程结束时椎骨骨矿物密度平均下降4.6%,停药6个月后恢复到低于基线值2.6%),故已知有骨代谢异常的妇女使用戈舍瑞林时应谨慎。
戈舍瑞林的其他不良反应包括皮疹、潮红、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化等。

4 孕激素
通过改变体内内分泌环境,经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过PR作用于乳腺癌细胞。此类药物主要有甲羟孕酮(MPA)和MA,它们对绝经前及绝经后的患者均有效,其中对ER或PR阳性患者疗效更佳。孕激素对TAM治疗无效者也有效,对骨转移的疗效优于TAM。不过,

由于孕激素会致肥胖、乳房胀痛、阴道出血及其可能存在的致血栓症等副作用,所以很少用于术后内分泌治疗,而主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓功能和提高化疗耐受性等。

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胡传朋
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