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胡惠良 三甲
胡惠良 副主任医师
张家港市第一人民医院 影像中心

    2008ESC急性肺动脉栓塞诊断治疗指南之治疗

血流动力学及呼吸支持

      高危PE的病人急性右心室衰竭及由此所致的低心输出量是导致死亡的主要原因。因此,支持治疗对于右心室衰竭的PE病人极为重要。
      实验研究表明,强力的扩容治疗可能通过室壁过度牵拉和/或反射性的抑制收缩来恶化右心室功能[219] 。另一方面,一项小规模的临床研究观察到:低心脏指数、血压正常的PE病人在输入500ml右旋糖酐后心脏指数从1.6升至2.0L/min/m2[220] 。看起来,适当的补液治疗有助于提高低心脏指数、血压正常的PE病人的心脏指数。张家港市第一人民医院影像中心胡惠良
      异丙肾上腺素是影响收缩力的药物,也可导致肺血管扩张,但是这些有利的作用经常被过分看重,而忽略其扩张外周血管效应。其引起的低血压可能导致右心室灌注减少和缺血[221] 。去甲肾上腺素通过正性肌力作用似乎能改善右心室功能,同时激动外周血管的α受体、提高体循环血压来改善右心室冠脉的血液灌注。没有临床资料证实在PE病人中这种药物有效,而且对于低血压的病人其应用可能受限[222] 。对于一小部分需要进入特护病房的PE病人,保持其动脉血氧分压恒定,多巴酚丁胺能提高心输出量、改善氧的运输和组织供氧[223] 。在对10名低心脏指数、血压正常的PE病人的研究中,观察到静滴中等剂量的多巴酚丁胺可使心指数升高35%,而心率、体循环动脉压、平均肺动脉压无明显改变。因此,多巴酚丁胺和/或多巴胺可用于低心指数而血压正常的病人[224] 。但是心脏指数高于生理值时会通过进一步重新分配血流(部分)从梗阻的血管流向非阻塞的血管,加重通气-血流比值失调[221,223] 。肾上腺素兼具去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的优点,而没有后者的全身血管扩张作用[221] 。肾上腺素对休克的PE病人有益[225]
      血管扩张药物可减低实验动物肺动脉压及肺循环阻力,但对PE病人降低程度较低[40,42] 。主要缺陷在于全身给药后缺乏对肺血管系统作用的特异性。为了克服这种局限性,可采取吸入给药[226] 。小规模的临床试验表明PE病人吸入一氧化氮后血流动力学状态及气体交换也可有所改善[227-229] 。几乎没有证据表明雾化吸入前列腺素治疗肺动脉高压病人的效果次于PE病人[226,230,231]
      初步的试验数据表明,由于兼有肺血管扩张作用和提高右心室收缩力的作用,左西孟坦能够同时改善急性PE病人的右心室和肺动脉的功能[232]
      逐渐开始有人对使用内皮素拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂治疗PE病人感兴趣。试验研究发现:内皮素受体拮抗剂能减轻由大块PE导致的肺动脉高压的严重程度[233,234] 。使用西多芬同样能减缓试验性PE肺动脉压力的上升[235,236]
      缺氧及低碳酸血症在PE病人中是常见的。大多数病人为中度缺氧。卵圆孔未闭的病人由于右房压超过左房压产生的分流可加重低氧血症[177,237] 。通常通过鼻导管吸氧即可纠正低氧血症,很少需要机械通气。应该采取措施减少发热和激动来降低耗氧量,而一旦呼吸功过大时开始机械通气。如果需要机械通气,应注意避免血流动力学方面的副作用。尤其是对于大块PE病人,机械通气所致胸内正压会减少静脉回流、加重右心室功能衰竭。因此,需小心使用呼吸末正压通气模式。应该使用低潮气量(接近6ml/kg无脂体重)试图保持吸气末正压在30cmH2O以下[238]
 
      小 结:对于可疑的或确诊的低血压、休克的PE病人,血液动力学和呼吸支持是必需的。

      溶栓治疗
      随机试验[175,218,239-244]一致表明溶栓治疗能够迅速的解决血栓栓塞、有效改善血液动力学参数。早期小型试验表明,链激酶溶栓后72小时心脏指数升高80%,肺动脉压下降40%[245] 。在PAIMS 2研究中,连续血管造影显示 rtPA 100mg 2小时输注后血管阻塞减轻12%,而普通肝素组并未观察到任何改变[239] 。溶栓后2小时平均肺动脉压降低30%,心脏指数提高15%。一项最大的溶栓治疗试验证明rtPA溶栓后3小时平均右室舒张末期压力有明显下降[175]
至于不同溶栓药物效果的比较,在USPET试验中,使用尿激酶和链激酶溶栓在12-24h之内疗效相同[246] 。最近资料[247,248]显示rtPA 100mg 2小时输注比尿激酶4400U/kg/h 12-24小时输注起效更快,尽管最终两者效果无明显差异。同样的,rtPA 100mg 2小时输注效果似乎优于链激酶(10万U /h )12小时输注,但是相同的链激酶剂量在2小时输注与rtPA输注的效果无差异[249,250] 。此外,两项试验比较了rtPA100mg 2小时输注和rtPA0.6mg/kg(15min以内)负荷注射效果发现,没有明显的差异。因为两者都有较快的起效时间和较高的出血发生率[251,252]。通过导管直接在肺动脉局部注入rtPA(减量)未见比全身静脉给药溶栓有优势[253] 。通常应该尽量避免使用该方法,因为它会使穿刺部位的出血危险性增加。
      使用链激酶、尿激酶和rtPA进行溶栓治疗的推荐方案见表13。给予大剂量的瑞替普酶,两次注射10U,间隔30min,也可以获得满意的血液动力学结果[254] 。初步的未加以控制的数据支持急性PE病人使用替奈普酶的有效性和安全性[255] 。普通肝素不能与链激酶和尿激酶同时使用,但可与阿替普酶联用。

总的来说,在最初的36小时内,根据临床症状和超声心动图的改变,约有92﹪的病人可归结为对溶栓治疗有反应[256] 。出现症状后的48小时之内[243] ,进行溶栓治疗的病人可获最大收益,但对于有症状6-14天的病人溶栓治疗仍有益[257]
      尽管起效迅速,但是溶栓所获得的血液动力学益处也只在最初几天优于普通肝素。在治疗一周以后,在血管阻塞[218,239]严重程度和右心室功能不全[258]逆转方面,溶栓组和普通肝素组无差别。
      溶栓治疗会引起出血的风险性显著,尤其是当存在出血相关危险因素或并发症时。从随机试验[218,239,241,247,248,252,253,259-261]总结出来的数据表明:大出血发生率累积为13﹪、颅内出血/致命性出血发生率为1.8﹪。而最近的一些研究[175,259]发现,威胁生命的出血已并不常见。这似乎与溶栓治疗相关性出血发生率下降有关,这也得益于非侵入性成像技术在最近十年不断被用于确诊PE[262]
      PE病人的溶栓治疗效果在临床上难以评估。除了一项试验外[259] ,其余的溶栓治疗试验均未设置试验的临床终末点。在衡量溶栓治疗可能获得的临床收益与其所致出血风险性时,牢记高危、中危和低危PE病人的病史及诊断标准是很重要的。因此,即使急性心梗病人溶栓是绝对禁止的,而3周内有手术史的或1月内有活动性胃肠道出血(表14)病史也是溶栓的禁忌症,但对于即刻有生命危险的高危肺栓塞病人来说,所有的溶栓禁忌症都是相对的。

小结:溶栓治疗是心源性休克、持续性动脉低压的高危PE病人的一线治疗方案,几乎没有绝对的禁忌症。对于非高危病人不推荐常规进行溶栓治疗,但是可以考虑在特定的中危PE病人和全面考虑增加出血风险的情况后的病人中使用。溶栓疗法不应该在低危病人中应用。

      外科取栓
      在内科疗法应用于PE病人的数十年前,于1924年成功实行了第一例外科取栓术[264] 。长期以来,肺动脉取栓术仍然是一个罕用于救命的方案,几乎没有关于其安全性和有效性的证据。然而最近,跨学科治疗用于PE病人,包括心外科医生也开始出现在好几个治疗中心里[265266] 。
      需要心肺复苏的PE病人传统上应进行肺动脉取栓术。也同样适用于有溶栓禁忌症或对溶栓治疗反应不佳、卵圆孔未闭及附壁血栓[256265]的病人。带有经皮穿刺股动脉插管术的可移动体外支持系统,能维持循环和氧供,为确诊赢得时间,在危急情况下有用[267-269] 。在一项试验中,肺动脉取栓术同样应用于未合并持续低血压或休克PE和右心室功能不全的病人[270] 。
      在心外科常规手术操作中,肺动脉取栓术只是一项简单的手术。随着麻醉技术和胸骨正中切开术的引入,常温体外循环方法创立了。除非存在心内附壁血栓或卵圆孔未闭,禁止采用主动脉横断钳闭术和使心脏停跳的方法[266270] 。肺动脉主干上开个切口,通常需再切开右肺动脉干,这样就可在直视下用钝性抓持设备取尽两肺动脉里的血凝块。术后须延长体外循环支持和禁食时间,直至右心室功能恢复。尽管先前的溶栓治疗与外科取栓术不相矛盾,但对进行过术前溶栓治疗的病人来说,可能会面临出血问题[270] 。手术期间常规放置下腔静脉滤网仍然存在着争议。
      过去,因为早期死亡率高,认为肺动脉取栓术疗效差[271-273] 。随着肺动脉取栓术适应征放宽到有右心室功能不全但未合并严重休克的病人,据报道[256266270]早期死亡率为6-8﹪。
      有长期呼吸困难和严重肺动脉高压病史的病人,再加上偶发急性PE,很可能导致慢性阻塞性肺动脉高压。这些病人不适合行肺动脉取栓术,因为他们需要在专科医院行经皮内膜剥脱术。

      小结:在当今外科技术条件下,对于有溶栓绝对禁忌症或溶栓治疗失败的高危PE病人来说,肺动脉取栓术是一个有价值的治疗选择。

      经皮导管取栓或粉碎血栓
      在高危PE病人[275276]的某些危急情况下,经皮穿刺在部分闭塞的肺动脉主干或主要的肺动脉上开个口,可能是一种急救方式。尽管可获得的关于相关事件的报道很局限,该技术可作为禁止溶栓时的替代疗法,或当溶栓治疗未能改善血液动力学状况时辅助疗法,也可以在无法立刻得到体外循环时代替外科治疗。 [274]
      Greenfield滤器发明于1969[277] ,至今仍是FDA(美国食品和药品管理局)批注的唯一仪器。从20世纪80年代后期,利用便利的心导管[275]或专门设计的带有旋磨或局部溶栓装置[278]的肺动脉导管来碎解和分散血栓技术逐渐发展起来。在使用当前技术设备时,不断有好的疗效报道,但是没有临床试验来严格评估。
      在肺动脉中展开某些装置(可以通过6-10F的导管鞘导入)需要熟练的技术,尤其是当右肺动脉主干闭塞时。导管介入技术仅能用于大动脉,因为血栓碎片在小动脉中存在没有益处,可能会损害精细结构,甚至有穿孔的危险[279] 。
      成功裂解血栓后血液动力学的改善很明显。重要的是,一旦血液动力学改善,介入治疗就可以终止,而不用考虑血管造影结果。血管造影结果显示改变不明显,但实际的肺动脉血流已得到实质性的改善。
      经皮穿刺技术的并发症包括穿刺部位的损伤(通常是股静脉)、心脏结构的穿孔、心脏填塞及造影剂反应。可通过血管造影来评估髂血管和腔静脉血流量,而残存血块引起的阻塞不再是严重问题。

      小结:对于有溶栓绝对禁忌症或溶栓治疗失败的高危PE病人来说,经皮导管取栓或碎解大血管的血栓可以替代手术治疗。
      早期抗凝治疗
      抗凝治疗在PE病人的治疗中发挥着关键作用。PE病人需要即刻进行抗凝治疗是基于20世纪60年代的一项具有里程碑意义的研究,此研究证明使用普通肝素治疗比不给予治疗有益处[280] 。PE病人早期抗凝治疗的目标是防止死亡和复发,同时使出血的并发症在一个可接受的水平。快速抗凝只能通过肠外抗凝剂比如静脉用的普通肝素、皮下注射低分子普通肝素及fondaparinuxⅩa因子抑制剂)[281] 。考虑到未治疗病人的死亡率高,应该对疑似PE病人在确诊前行抗凝治疗。
      使用肠外抗凝剂治疗,常常需要口服维生素K拮抗剂(vitamin K antagonistsVKAs)。与单独使用维生素K拮抗剂抗凝治疗相比较,一开始联合普通肝素抗凝治疗的效果要优于前者。其证据在于一项受控制的随机研究报道,单独使用维生素K的病人静脉血栓栓塞症(VTE)再发率高出3[282] 。如果静脉使用普通肝素,首剂80U/kg快速注射,随后给予18U/mg的维持,优于固定剂量的普通肝素。随后的剂量应该根据部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin timeaPTT),快速达到并维持在aPTT的延长值(正常值的1.5-2.5倍之间),按照普通肝素的治疗剂量(表15)。首次注射后4-6h应测一次aPTT值,然后每次剂量调整后3h测一次,或者一天一次当达到目标治疗剂量时。

应该说明的是aPTT不是衡量普通肝素抗凝治疗效果的极佳指标。因此,倘若抗-Xa因子活性的血浆普通肝素水平高于0.35IU/ml,即使aPTT值在目标治疗值范围一下,没有必要增加普通肝素剂量到1667U/h以上(即4U/d)。
      肾功能衰竭的病人因谨慎,其剂量因根据抗-Xa因子水平来调整。对于有严重肾功能损害(肌酐清除率小于30ml/min)的病人,应该首选静脉用的普通肝素做早期的抗凝治疗,因为其不通过肾脏清除,对那些有高危出血性的病人,它的抗凝效果能被很快的逆转。对大多数其他的急性PE病人,普通肝素能被皮下用的低分子普通肝素所取代,后者的剂量根据体重的来确定剂量而无需监测。
      几个试验比较了皮下用的普通肝素和静脉用的普通肝素的有效性和安全性。在一项meta分析[294]中包括多项主要研究[285-293] ,其样本总数为1951例,包括了非高危有症状的PE病人或者伴有深静脉血栓形成的无症状的PE病人。在这项研究的治疗终末阶段(5-14天),在VTE再发率(比值比:0.6395%的可信区间:0.33-1.18)方面,低分子肝素至少和普通肝素一样有效,而在致大出血方面(比值比:1.6795%的可信区间:0.36-1.27)至少与后者一样安全。两组病人所有原因导致的死亡差不多(比值比:1.2095%的可信区间:0.59-2.45)。
      16列出了目前被批准用于治疗急性PE病人的低分子肝素的种类。其他被批准用于治疗DVT的低分子肝素偶尔也被用于治疗PE病人。不推荐在血流动力不稳定的高危PE病人中使用低分子肝素,因为这些病人被排除在测试这些药物的有效性和安全性的随机试验之外。接受了低分子肝素的病人不需要常规监测抗-Xa因子活性的血浆普通肝素水平,但是对于有严重肾功能衰竭以及怀孕的病人必须检测[295] 。测定抗-Xa因子活性取样的时间通常在早晨注射低分子肝素后4h,此时其活性最高。一天两次给药目标值在0.6-1.0IU/ml,而一天一次给药目标值在1.0-2.0IU/ml,然而两者的推荐剂量都没有确切的根据[295] 。

由于存在肝素诱导的血小板减少症的风险,因此在用普通肝素治疗时需要监测血小板值(见专题)。
      皮下注射Ⅹa因子选择性抑制剂fondaparinux,其剂量根据体重调整而无需监测,是低分子肝素的有效替代药物。由于它的半衰期是15-20hfondaparinux允许皮下给药一天一次(表格16)。一项试验针对2213名无溶栓指征的急性PE病人,研究发现根据体重给予固定剂量的fondaparinux治疗,VTE的再发率(3月内3.8%5.0%)和大出血率(1.3%1.1%)与静脉使用普通肝素的结果相近[296] 。由于在使用fondaparinux时未观察到确切HIT事件,故无需监测血小板值。Fondaparinux在有严重的肾功能衰竭(肌酐清除率为小于20ml/min)时禁止使用。
不管用普通肝素、低分子肝素还是fondaparinux进行抗凝治疗都应该持续至少5天。两项关于近期有DVT的病人的随机临床试验研究报道:只要后续的长期抗凝治疗跟上,普通肝素使用5-7天和使用10-14的效果一样[297298] 。VKAs应该尽早使用,最好和初始抗凝治疗同时进行。当国际标准化比率(INR)维持在2.0-3.0之间持续至少2天以后,应停用肠外抗凝剂。使用华法林抗凝时,初始剂量为5mg7.5mg,而不应该更高。两项在住院病人身上进行的试验表明:在使用华法林抗凝治疗时初始剂量为5mg比用10mg造成的过度抗凝状况少。综合这些数据表明:对于较年轻病人(小于60周岁)和门诊病人,华法林的初始用量为10mg,而对于年龄较大和住院病人,其初始用量为5mg。维持剂量应根据INR值来调整,其目标值为2.5(介于2.0-3.0)。
      目前并没有证据显示固定制动对PE病人有益。事实上,大部分的数据是有关DVT病人的临床结果。最近的研究显示,在例行重复肺扫描时束缚腿部早期下床活动和制动的病人相比,新发PE的发病率类似[299-301] 。最近的Cochrane调查回顾了大多数最近研究发现,穿弹力袜明显减少有DVT病史的病人发现DVT2年后血栓形成后综合征的累计发病率(OR, 0.3; 95% CI, 0.2–0.5) [302] 。
      最近有研究探索了PE门诊(家庭)治疗的可行性,但没有一项研究是随机进行的。在低危的的PE病人中用随机的方法进行研究是可行的。
      对于VTE病人的初始治疗,快速起效的口服抗凝剂可以取代肠外抗凝剂。大量新的口服抗凝剂,尤其是无需监测Xa IIa拮抗剂,目前正在进行临床评价。

      小结:对于确诊的病人怀疑高度或中度PE的病人即使正在进行诊断中,应毫不迟疑的应用普通肝素、低分子肝素或fondaparinux进行抗凝治疗。除了有高风险岀血和严重肾功能不全的PE,初始治疗应考虑皮下使用低分子肝素或fondaparinux而不是普通肝素。

      治疗策略

      高危肺栓塞病人
      伴有休克或低血压(以前称之为临床大面积肺栓塞)的肺栓塞病人有很高的院内死亡率,尤其是在入院后的最初几小时之内[303] 。在这些病人中静脉使用普通肝素应该作为其抗凝的首选方法,因为在低血压或休克的情况下使用低分子肝素和fondaparinux抗凝还没有试验过。直到今天,只有一个小规模的随机试验专门对在高危肺栓塞病人中使用链激酶溶栓和使用肝素抗凝的益处进行了比较 [199] 。来自五个试验(包括高危肺栓塞病人在内)的混合数据似乎表明溶栓后不管是肺栓塞死亡率还是再发率都有显著的降低(表17) [139] 。

 因此,除非有绝对的禁忌症,都应该对高危肺栓塞病人实行溶栓治疗。未受控制的数据也表明对于肺栓塞伴有右心游离血栓的病人来说[304305,溶栓可能是外科手术治疗的一种安全而有效的替代疗法。
      对于有溶栓绝对禁忌症和溶栓未能改善血液动力学状况的病人来说,外科栓子切除术是首选疗法。如果这也不能立刻起作用的话,可以考虑行导管内栓子切除术或栓子碎解术,尽管这种干预措施的安全性及有效性还没有充分的被证明。


   

文章来源:www.365heart.com

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胡惠良
胡惠良 副主任医师
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