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胡茂荣 三甲
胡茂荣 副主任医师
南昌大学第一附属医院 心身医学科

[2015CNS Summit]抑郁症诊断治疗新进展

3月14日-15日,2015中外中枢神经峰会在北京举行。以精神科医生为主的数百名中外中枢神经(CNS)领域专家齐聚一堂,就CNS领域的热点问题进行了深入探讨。14日上午,中南大学湘雅二医院李凌江教授带来了有关抑郁症诊断、治疗进展的精彩报告。报告从抑郁症临床的机制研究,诊断现状及诊断变化,以及抑郁症的治疗原则三个方面系统总结了抑郁症的诊断、治疗进展。南昌大学第一附属医院心身医学科胡茂荣


抑郁症诊断上的难点:诊断一致性较差


据2014年《Nature》杂志上一篇文章报道,抑郁症在全球的患病率非常高,而我国报告仅3.02%,阿富汗为22.5%,约为中国的10倍。我国精神病医生数量占人口比例相对较低,平均每十万人只有1.5名精神科医生,远低于发达国家,在很大程度上影响了我国抑郁症的诊断。同时,抑郁症是精神、神经和药物使用(MNS)障碍中疾病负担最重的。因此抑郁症是非常值得我们关注的一类精神障碍。


现在的问题在于,虽然抑郁症在精神疾病里面患病率不是最高,但却是最复杂的。美国DSM-5诊断标准发布后,曾进行过一项现场测试,发现抑郁症的诊断一致性较差,远远低于精神分裂症、双相障碍与创伤后应激障碍等疾病。究其诊断一致性较差的原因,我想首先是我们对抑郁症的发病机制还没弄得很清楚。


我们已知抑郁症跟遗传与应激有关。但目前为止,现有的遗传学研究还没有明确相关敏感基因。2012年发表于《分子精神病学》的一篇研究中,对9000多名患者的遗传数据进行MEGA分析,尚未找到肯定的敏感基因。


2003年《Science》杂志报道的一篇文章中,通过研究5-HTT基因多态性和应激对抑郁症预后的影响探讨了抑郁症应激与遗传的关系。研究发现,等位基因有三种类型,如果个体的基因型为短/短等位基因(s/s),遭遇较多应激事件时较容易患抑郁症。该研究很好的阐述了应激与遗传的相互作用,证明个体患抑郁症是应激与遗传相互作用的结果。


2004年发表于《PNAS》的一篇从儿童基因型与被虐待的相互关系预测抑郁症的研究也得出了同样的结论。研究发现:5-HTTLPR基因型与被虐待史间有明显的相互作用;被虐待儿童中,s/s基因型使抑郁症具有明显的易感性。可见无论患者的基因型为何种,若无应激事件,则抑郁可能性很小,如果遭遇应激事件,个体又同时为s/s基因型,抑郁症的发生率就比较高。


2009年JAMA的一篇文章显示,通过Meta分析发现,抑郁症跟应激事件确实有关。随应激事件的增加,发病风险增加。如果应激事件较多,这类人群的发病风险变的相当高。可见抑郁发生与应激有关。但研究人员认为应激与基因相互作用的证据还不足。5-HT转运体启动子基因型与抑郁无关;基因型与应激生活事件的交互作用与抑郁也无关。


为什么会出现这样的与基因相互作用证据无法得出明确结论的情况呢?下面我讲几个关键问题。


关键问题1:抑郁症临床表型复杂多样


前面已经讲过,抑郁症是种非常复杂的疾病。通常所说抑郁症,英文全称为Major Depression Disorder,简称MDD,是抑郁障碍中一个主要的类别,所以用Major一词。而抑郁障碍当中还包含许多亚症,从DSM-5与DSM-IV对比图中可见(见表1,我们拍的PPT质量不佳,希望能提供作者原稿),如破坏性心境失调障碍、持续抑郁障碍(心境恶劣)、药物引起的抑郁障碍等。其中“主要的”抑郁症(MDD)若按DSM-5分类,还可分成很多伴随症状,如伴焦虑症状、伴混合特征、伴忧郁特征、伴非典型特征、伴与心境一致的精神病性特征等。如此划分有利于指导医生如何治疗。Table 1中,列出了不同的临床表现。



关键问题2:抑郁症病理机制多样


抑郁症的病理机制也非常复杂。已有的研究发现,抑郁症与5-HT和去甲肾上腺素相关,最新的研究发现抑郁症还跟多巴胺能系统、γ氨基丁酸(GABA)和谷氨酸兴奋抑制神经递质有关。因此,抑郁症状从病理机制来说,也许是种亚病。


这也是为什么我们用现有的影响5-HT和去甲肾上腺素的抗抑郁药,只能解决一部分问题。还有很多问题不是5-HT的作用,这或许是造成当今抑郁症研究进展缓慢的原因。


2014年发表在《Nature》的一篇文章报道称,抑郁症的遗传学研究之所以找不到明确的敏感基因或许受样本量的限制。抑郁症的遗传度约为30%,所以样本量至少要10万个以上,而糖尿病的遗传度不过3%,因此在糖尿病的遗传学研究中,10000个样本量就可以进行良好的分析研究。


关键问题3:缺少客观的诊断标记物


当前对抑郁症的研究,还缺少一个稳定客观的诊断标记物。抑郁症的诊断标准中,列举的症状表现范围太广,诊断一致性较差,大约只有28%。因此许多研究都在尝试寻找一种生物学标记,比如遗传学标记、影像学标记等。


影像指标与基因相比,与疾病有更直接的关系,是抑郁症研究中非常重要的一个工具, 但其准确性至今尚无定论。


2013年发表于《分子精神病学》的一篇系统综述中,作者认为,抑郁症的FMRI研究临床应用还任重道远,阻碍其发展的主要原因,包括疾病的异质性;缺少正常脑的影像学标准;磁共振对受试者生理或外源化学物质的变化高度敏感性(如激动、咖啡、抽烟、温度等);统计学分析方法局限性,比如对白质和灰质边界的确定,兼容性、个体性、特异性等;内表型可能会增加健康的病人家属的假阳性率;治疗药物的影响和安慰剂效应的区分等。


最终研究人员得出结论:目前为止的文献中,神经影像学诊断指标不能直接用于临床(影像学的标记作为诊断可能不能根据现有的临床分类,而是根据抑郁症的特点,如负性认知的存在和正性情绪的缺乏等)。但神经影像学尤其是FMRI这一类神经影像学工具,很有希望作为抑郁症的诊断学标记。


抑郁症诊断现状


目前抑郁症的诊断分类已经比较详细,除MDD、心境类障碍外,DSM-5中将所有持续两年以上的抑郁发作都称为持续性的抑郁障碍(见Table 1)。


DSM-IV中的双相抑郁症,在DSM-5中只要持续两年以上都归入持续性抑郁障碍中。另外还加入了经前期心境恶劣障碍。此外,由成瘾物质引起的抑郁障碍也被归为此类亚症。由其他躯体问题引起的抑郁障碍也称为一种亚症,所以DSM-5中抑郁障碍的亚类较多。其中还对MDD做出特别标注。抑郁症的诊断分类较多,我们在临床上需要注意,每一种亚症在临床上治疗都不同。


在DSM-5中,MDD的A诊断有9条标准,符合5条(含)以上即符合症状标准。特别提到第1条心境抑郁与第2条兴趣下降中至少符合一条。若两条均不符,一般不考虑MDD诊断,可以考虑其他心理障碍。9条标准中满足5条,并且持续两周以后,才符合抑郁症的症状学标准和时间标准。其次是,B这些症状产生了临床上明显的疼痛,或在社交、职业或其他重要方面的功能损伤;C这些症状并非由于成瘾物质或其他躯体情况所致。如果是成瘾疾病或者躯体疾病引起的,另归为他类。若符合ABC,则为典型抑郁发作(Major Depressive Episode)。


然后我们再排除D:此典型抑郁发作不能归类为精神分裂症,分裂情感障碍、妄想性障碍、或其他注明或未注明的精神分裂症谱系障碍及其他精神病性障碍;E:从来没有躁狂发作或轻躁狂发作(这一条排除标准不适用于所有因物质所致的类躁狂或类轻躁狂发作,也不适合于躯体情况所致的生理性效应)。这时候我们才考虑诊断MDD。


严重程度的判断主要有两个原则:一是符合诊断症状的项目数,这些症状的严重程度。二是按照功能损害程度是否有监控的必要,以及伴和不伴精神性表现。比如患者完全不能出门,则功能损害很重;如虽然能上学,但成绩下降,属于功能损害较轻。一个为症状的数量,一个是功能的损害,两者来判断疾病严重程度。


MDD缓解的判断标准一是症状,一是时间。部分缓解是指既往重性抑郁发作的症状还存在,但已不符合所有标准,或者已有一段时间毫无重性抑郁症状,但时间不满2月。完全缓解则指的是在过去的2月内,不存在明显的心境症状。


抑郁症的治疗原则


抑郁症的药物治疗是有效的,但现有的抗抑郁药物效果并不十分理想。笼统的说,抗抑郁药物治疗约在50%的病例中有效。但这50%有效的患者中,能够达到缓解的,其中还包含ROD效应。可见,抗抑郁药的疗效并不很高。182项抑郁症治疗研究(n=36385)混合分析发现,抗抑郁药的总体疗效为53.8%,而安慰剂达37.3%。教学专科医院的系统抑郁症治疗研究中,仅49.6%患者达到痊愈。STAR*D研究中首个SSRI治疗6周时,47%患者有效,1/3患者痊愈。


药物治疗是抑郁症治疗的首要治疗策略,同时心理治疗也越来越引起人们的重视。抑郁症心理治疗的疗效值得关注。《自然》杂志的一项报道中,研究人员认为心理治疗的疗效可能来自提高前额叶的活性,而药物治疗可能在于降低杏仁核的活性,两者殊途同归。但循证研究发现,心理治疗的长期疗效可能优于药物治疗。


接下来介绍一下指南的治疗原则,英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)抑郁症阶梯式分层治疗策略共分为四步:如下图



根据抑郁症不同严重程度,选用不同的治疗方案。如较轻的抑郁症,需要评估,积极检测,同时进行心理支持和心理教育或转诊深入评估和干预。如果为轻中度抑郁症,则需要接受心理治疗,也可介入药物治疗。这些基本原则不同指南间基本相似。


美国APA抑郁症治疗指南中有几个关键点值得我们注意,其中特别强调10条基本原则。与之前版本的不同之处在于:首先,强调除了控制症状,恢复功能外,还要改善生活质量。这就提高了医生治疗的要求。所谓生活质量就是患者的主观体验。第二,要与其他医生协调患者的治疗方案。现今,抑郁障碍的范围已经非常宽泛,不但在精神科,其他科室也可见各种抑郁障碍,比如经前抑郁等。因此对于抑郁症患者,精神科医生需要跟其他医生协调治疗方案。这也是抑郁障碍概念的外延。第三,需要反复评估患者的个体进展,及时的修改治疗方案。此几处新的改进需要我们及时关注。



在抑郁症急性期治疗方面,初始治疗形式的选择主要推荐药物治疗、心理治疗和物理治疗。药物治疗中,推荐SSRI、SNRI、米氮平、安非他酮四类新一代抗抑郁药,其中舍曲林和文拉法辛是作为一线推荐,而非上一代的丙咪嗪、氯丙咪嗪及四环类马普替林等三环类、四环类药物。躯体治疗包括ECT、TMS和光照治疗。ECT我们较熟悉。而此处,TMS(经颅磁刺激治疗)值得我们关注。许多高质量的文章都曾报道TMS对难治性抑郁、一般的抑郁症效果较好。心理治疗包括认知行为治疗、人际关系治疗、精神动力治疗等。


在急性期医生需要注意什么呢?无论患者为轻、中或重度抑郁,还是伴有精神病症状,都可使用药物治疗。无论何种严重程度的病人也都可使用心理治疗。但根据美国APA的指南, 轻至中度的抑郁治疗,可选择单一心理治疗,但重度抑郁患者不可以单独使用心理治疗。这点需要特别注意。


如果急性期治疗无效,则药物治疗需要加量到最大治疗量,然后再考虑换药,最后考虑联合治疗。如果病人治疗初期就伴有精神病性症状,或者为严重抑郁,也可以首先考虑联合治疗。


而在巩固期的治疗方面,首先需要特别注意对患者擅自停药进行干预,医生应告知患者急性期治疗结束后需要巩固治疗。大量研究发现,在急性期治疗达到临床治愈的患者中,前六个月的复燃率为20%~85%,尤其有残留症状的患者好发。因此时间很重要,巩固时间通常为4-9个月。第二,急性期治疗有效的药物尽量不要换药或减量。需要医生确认可以停药后,才可逐渐减量。否则,只要是治疗,都需要治疗量。第三,急性期ECT治疗有效的患者,应该接受巩固期药物治疗或ECT治疗,预防复发效果ECT治疗=去甲替林和锂盐联合治疗>去甲替林的单独治疗。


在维持期的治疗方面,指南中很重要的变化是,强调并不是所有的抑郁都需要维持治疗。我们一般认为,首次发作需要药物维持治疗1年以上。现在认为敏感病人需要维持治疗。(敏感病人定义为有过三次或以上发作的患者,慢性抑郁症患者,有额外复发危险因素的患者,如存在残留症状、持续的心理社会应激、发作年龄早、有心境障碍的家族史、共病、负性认知、持续睡眠障碍、抑郁发作的频率和严重程度等)。若不维持治疗,药物在两个月内逐渐停药,则有可能复发。如果非敏感病人,病人治疗完全缓解,并且无明显复发风险因素,这类患者不应提供维持治疗。这是美国APA对维持治疗的认识。并且,维持期也使用治疗剂量,不需减量。


医生在治疗时需要注意影响治疗的临床因素。治疗时我们需要根据不同病人的抑郁症状,选择治疗方案;其次,医生需要考虑人口统计学和社会心理学因素,比如孕妇,儿童,需要特殊考虑。最后,是患者的用药情况,抑郁障碍的患者往往还会使用比如胃药、心血管药物等,因此医生需注意药物相互作用。


小 结


总的来说,抑郁障碍是一类病因、发病机制、临床表现异质性较大的疾病。DSM-5的诊断分类模式值得医生关注。同时,推荐PHQ-9作为抑郁严重程度的评估工具。最后,抑郁症的治疗要关注治疗指南的原则。

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