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胡茂荣 三甲
胡茂荣 副主任医师
南昌大学第一附属医院 心身医学科

度洛西汀在疼痛治疗方面的应用

疼痛通常由伤害性刺激引起、伴有不愉快情绪体验的一种感觉。在成人,疼痛还常由于心理因素引起,而无明显直接的物质原因。一般说,疼痛易受注意、暗示和期待等心情的影响;一个人的既往经历和当时的情境均给疼痛带来很大变异。疼痛的生物学意义在于:疼痛是象征危险的信号,促使人们紧急行动,避险去害。在医学上,疼痛是最常见的症状之一,疼痛的位置常指示病灶所在,而疼痛的性质间接说明病理过程的类型。另一方面,在不影响对病情的观察的条件下,医生有责任帮助病人消除疼痛。因而无论是麻醉止痛还是一般镇痛措施,都是医学研究的一个重要课题。南昌大学第一附属医院心身医学科胡茂荣

 

度洛西汀(duloxetine)是新型抗抑郁药,化学名为(+)-(S)-N甲基-γ-(l-萘氧基)-2-噻吩基盐酸。2002年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,以抗抑郁药在美国上市。研究发现度洛西汀对持续性疼痛和病理性疼痛动物模型有良好的疗效,而且对神经系统功能影响较小,提示度洛西汀可能在疼痛方面有良好的应用前景。

 

一、作用机制

度洛西汀是5-HT和NE再摄取的双重抑制剂,与文拉法辛(venlafaxine)类似,对大鼠及人体的研究发现度洛西汀抑制5-HT和NE回吸收能力均强于文拉法辛。体外试验发现度洛西汀抑制5-HT和NE回吸收的作用分别是文拉法辛的3.5和8.8倍,另一项体外试验发现度洛西汀抑制5-HT回吸收的作用是抑制NE回吸收的5倍,而文拉法辛抑制5-HT回吸收的作用是抑制NE回吸收的16倍。在体内,度洛西汀抑制5-HT回吸收与NE回吸收的比率为9.4,而文拉法辛为30,因此度洛西汀被称为相对非选择性5-HT及NE回吸收抑制剂。度洛西汀对毒覃碱M受体、肾上腺素α1及α2受体、多巴胺D2及组胺Hl及H2受体作用较小。对γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、钙通道、神经肽、N-乙酰-5-甲氧基色胺、烟碱及阿片受体无明显作用。

 

度洛西汀以及其他抗抑郁药镇痛方面的分子机制还没有大的突破,目前认为度洛西汀的镇痛作用可能是通过抑制脑干内下行抑制通路5-HT、NE的再吸收发挥作用,类似于阿米替林。

 

二、在疼痛治疗方面的应用

 

在临床上抑郁症和慢性疼痛常常并存,尽管某些疼痛的缓解可能与抑郁病人情绪改善有关,一系列临床试验证明,度洛西汀有明显的直接镇痛作用,且不依赖其抗抑郁作用。对严重抑郁、糖尿病性神经痛和纤维肌痛综合征使用度洛西汀后病人症状改善程度进行路径分析,发现度洛西汀的镇痛效果中分别有50%、90%、80%是直接作用。

 

1 抗抑郁症伴有的疼痛

研究发现抑郁症患者伴发不同程度慢性疼痛为69%,而一些学者研究发现几乎所有的慢性疼痛都是抑郁障碍的变型,是抑郁症的躯体化形式。何为民将同时符合抑郁症及慢性疼痛诊断标准的患者68例,分为治疗组(度洛西汀组)36例,对照组(氟西汀组)32例。入组前及治疗后的第1、2、4周分别对患者进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分、不良反应量表(TESS)评分、疼痛视觉模拟评分(VAS)评定。结果显示:治疗后第1周,治疗组的HAMD、HAMA、VAS评分均迅速下降,与治疗前比较均差异有极显著性(均P<0.01),并显著低于对照组(P<0.05)。治疗第4周两组三项评分与入组时比较均差异有极显著性(均P<0.01)。但两组间比较差异无显著性(P>0.05)。两组患者TESS总分、有效率差异无显著性(P>0.05)。由此得出结论:度洛西汀治疗抑郁症并发慢性疼痛,能迅速控制抑郁和焦虑症状,起效时间比氟西汀快,能有效地改善或者消除疼痛症状。

 

朱毅平等对符合CCMD-3诊断的抑郁症,且伴随躯体疼痛的80例患者分别随机给予口服度洛西汀或氟西汀,有睡眠障碍允许使用唑吡坦。研究全程8周,禁用抗精神病药及有止痛作用的中西药物,以HAMD、HAMA、VAS减分率作为评定疗效指标。结果治疗第4天度洛西汀组HAMD、HAMA、VAS得分就开始逐步下降,氟西汀组在治疗第14天HAMD、HAMA、VAS得分才开始逐步下降,与基线时比较差异有统计学意义(P<0.01),两组最终临床治愈率、有效率差异无统计学意义(P>0.05)。两组大部分不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。表明度洛西汀在迅速改善抑郁、焦虑症状的同时,也能快速有效地缓解疼痛症状。

 

2 抗糖尿病性外周神经病变所致疼痛

 

糖尿病继发外周神经痛是糖尿病病人机体长期处于高血糖水平下而导致的神经损害并发症之一,仅在美国,此症罹患者就达1800多万,可累及感觉神经、运动神经和自主神经,尤以感觉神经最为常见。疼痛和感觉异常是感觉神经病变主要的表现,疼痛可以是钝痛、烧灼痛、刺痛、刀割样痛、撕裂样痛、压缩痛或痉挛性疼痛,大多在晚间有加剧趋势,妨碍患者睡眠,影响患者的生活质量,病死率和致残率较高。盐酸度洛西汀对非抑郁症病人的糖尿病性外周痛的镇痛作用也经过了大量的临床验证,数据表明:每日口服该药60mg,可显著降低病人的疼痛程度,且具有起效迅速、持续时间长等优点。目前,盐酸度洛西汀用于治疗糖尿病性外周疼痛的推荐剂量是60mg/d,一日一次。

 

梅斌等将61例2型糖尿病合并糖尿病周围神经痛(DPNP)病例,随机分为两组,分别服用盐酸度洛西汀肠溶胶囊(治疗组,n=31)和阿米替林片(对照组,n=30)治疗,于治疗前和治疗后第1、2、4周进行疼痛视觉模拟评分(VAS)以及记录患者出现的不良反应。结果显示:与用药前相比,盐酸度洛西汀组和阿米替林组患者用药后1、2、4周VAS均显著下降(P<0.01),两组同时间的VAS比较,差异无统计学意义(P>0.05),用药后两组同时间有效率的差异亦无统计学意义(P>0.05),阿米替林组不良反应的发生率明显高于盐酸度洛西汀组(P<0.01)。由此得出结论:盐酸度洛西汀治疗DPNP有效,不良反应发生明显少于阿米替林。

 

3 抗纤维肌痛症

 

2008年6月,美国FDA又批准度洛西汀用于缓解成人纤维肌痛这一难于治疗的慢性、全身性疼痛疾病,由此使其成为现在美国获准用于此用途的第一个5-羟色胺和NE再摄取抑制剂。纤维肌痛是一种慢性疾病,可引发肌肉和软组织的广泛疼痛和触痛,在美国估计影响到总人口的约2%、合计近600万人,其中大多数是女性,纤维肌痛不能治愈,发病原因也不清楚。ARNOLD等对207名伴有或不伴有抑郁症的纤维肌痛患者进行随机双盲临床试验,发现度洛西汀120mg/天,持续12周后,病人的压痛点数目明显减少,压痛点痛阈平均值增高,临床综合影响改变量表评分(CGIIS)有明显改善,女性病人的症状改善尤为明显。

 

4 抗慢性骨骼肌疼痛

 

2010年11月,美国FDA批准了盐酸度洛西汀胶囊剂一新适应症,即用于治疗慢性肌骨骼疼痛、包括慢性下腰痛和关节炎所致慢性疼痛。FDA主要是依据4项合计包括600多例慢性下腰痛和骨关节所致慢性疼痛患者的随机、双盲、对照研究数据并在对既往合计包括2.9万余例受试者的盐酸度洛西汀各临床实验和上市后安全性数据进行全面回顾和评价后作出上述新适应症批准决定的。

 

5 抗持续性躯体形式疼痛障碍

 

持续性躯体形式疼痛障碍(PersistSomatoformPainDisorder,PSPD)属于神经症中躯体形式障碍的一种,是一种不能用生理过程或躯体障碍合理解释的持续、严重的疼痛。情绪冲突或心理社会问题直接导致了疼痛的发生,检查未发现相应主诉的躯体病变。安颖奇对60例持续性躯体形式疼痛障碍患者分别用盐酸度洛西汀或阿米替林治疗6个月,采用研究用疼痛量表(MOSPM)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定疗效;用不良反应量表(TESS)评定药物不良反应。结果显示:盐酸度洛西汀与阿米替林疗效相当;MOSPM总分及HAMD评分两组比较差异无显著性(P>0.05),但前者起效更快,两组的MOSPM总分及HAMD评分在第1周改变有显著性差异(t=2.96,P<0.05);TESS不良反应小于后者(P<0.05)。由此得出结论:盐酸度洛西汀治疗持续性躯体形式疼痛障碍有效,耐受性良好,不良反应小。

 

度洛西汀耐受性好,不良反应少,在疼痛治疗方面拥有广泛的前景,但需要指出的是,由于慢性疼痛的发病机制十分复杂,相似的临床表现往往有不同的发病机制,所以度洛西汀的应用也需要因人而异。


(秦颖. 度洛西汀在疼痛治疗方面的应用[J]. 国际精神病学杂志, 2013, 1: 020.)



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