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胡小吾 三甲
胡小吾 主任医师
上海长海医院 神经外科

大众医学17年第10期:从容应对,化解“左旋多巴”并发症

帕金森病是中枢神经系统退行性变性疾病,病理改变主要是中脑中的黑质神经元的变性和坏死。黑质是产生、分泌多巴胺的神经元,患了帕金森病后,脑内多巴胺物质减少,表现为肢体抖动、肌肉僵硬、面具脸、行走时肢体不自然摆动、动作缓慢、吞咽困难、声音嘶哑、身体平衡差、易跌倒等。治疗帕金森病的核心问题是怎样补充大脑内的多巴胺,人们一直在寻找能替代、补充多巴胺的物质。上海长海医院神经外科胡小吾

血液和大脑之间存在血脑屏障,直接口服多巴胺或静脉应用多巴胺,血脑屏障可阻隔多巴胺进入大脑。20世纪六十年代,人们发现左旋多巴能透过血脑屏障,进入大脑后转变成多巴胺,可迅速缓解帕金森病病人的主要症状。迄今为止,左旋多巴仍然是治疗帕金森病名副其实的“金标准”。遗憾的是,左旋多巴也存在一些不良反应,如果处理不当,不仅会降低治疗效果,甚至可能带来比原有帕金森病症状更为棘手的并发症。

1.胃肠道不适

刚开始服用左旋多巴时,病人的恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、口干、流涎、便秘等胃肠道反应比较多见,偶见溃疡、出血和穿孔。不过,有些复方左旋多巴制剂还包含苄丝肼药物成分,以4比1合成,也就是我们常用的多巴丝肼,能防止或减轻这类副作用发生。胃肠道副作用常见于刚开始治疗的几周,治疗时间长了,机体往往会适应。左旋多巴是帕金森病的主打药物,故千万不要因为一些早期、短暂的副作用而放弃使用。

对策:为了防止上述不良反应,可在餐后从小剂量开始服用,慢慢增加服药次数和剂量,如先餐后每天1次,每次62.5毫克;如果没有不良反应,或适应后,可慢慢增加次数和每次服用剂量,如餐后每天3次,每次125毫克;再过渡到餐前半小时到1小时空腹服用。左旋多巴空腹服用吸收率高,效果较好,但有的病人空腹服用后,胃肠道反应较大,难以接受,可以在正餐前服用左旋多巴时吃些点心,半小时到1小时后再吃正餐。

2.低血压

左旋多巴对心血管系统有一定影响,病人可能出现直立性低血压、心悸、心动过速及高血压等,临床上以低血压较多见。长期大量服用左旋多巴的帕金森病病人,还可能出现头晕、黑矇等症状。因此,帕金森病如果出现头晕等症状应首先想到是不是低血压引起的,应测量血压,尤其是直立时的血压,分析低血压与服药的时间关系。

对策:如果确认是低血压引起的头晕,可适当减少左旋多巴剂量,或改用卡左双多巴缓释片(息宁),或在保持一天总量不变的情况下减少每次服药剂量、增加服药次数。严重低血压病人可口服升血压药物。原有高血压的病人,服用左旋多巴后应注意血压变化,必要时调整剂量或者更换降血压药物。

3.精神错乱

精神副作用可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关,包括错乱、激动、焦虑、欣快、失眠、恶梦、惊厥,妄想或幻觉、严重抑郁(包括自杀倾向)及躁狂。如果多巴胺剂量过大,还会出现多巴胺失调综合症,表现难以自我控制的行为失常,如赌博、强迫性购物、性功能亢进、反复偷窃、嗜好捡垃圾等。

对策:相对来讲,左旋多巴引起的精神症状较轻。晚期帕金森病本身也常有精神症状,如抑郁、焦虑等。出现精神症状,可先减少或停服其他更容易引起精神症状的帕金森病药物,如抗胆碱药和金刚烷胺,再考虑减少甚至停用多巴胺受体激动剂,或将左旋多巴减少到最低有效剂量。必要时,医生会为病人加用抗精神病药物,如奥氮平、喹硫平、氯氮平。帕金森病伴发抑郁症时,可同时使用左旋多巴与抗抑郁药。

4.运动障碍

左旋多巴用于治疗帕金森病已有近50年的历史,至今仍是治疗帕金森病最有效的药物。刚开始发明左旋多巴时,大家对帕金森病的治疗很乐观,认为已经找到彻底攻克帕金森病的方法。但在使用左旋多巴4~5年后,有效性降低,且随着时间的延长,作用时间越来越短,疗效越来越差。更为严重的是,左旋多巴引起的运动障碍并发症通常不可逆转,往往成为晚期帕金森病致残的主要原因。

l症状波动:这是最常见的一种临床现象,又称为“剂末现象”,发生在两次服药之间(多在前一次服药后3.5小时),其特点是每次用药的有效作用时间缩短,症状随血药浓度发生规律性波动。随着治疗时间的延长,帕金森病症状恶化,“剂末现象”出现的时间越来越早。

l异动症:表现为不自主的乱动,头面部、四肢或躯干的不自主舞蹈样、投掷样运动,以及肌张力障碍样动作。异动症一般在用药5年后出现,与药物的剂量有关,年轻人为多。通常自病人受累最严重的一侧足部开始。

异动症分为3种类型:①剂峰异动症:最常见,在左旋多巴血药浓度达到高峰时(服药后1~2小时)出现,表现为手足、躯体、舌的不自主运动,步态不稳,说话、吃饭、穿衣等困难。②双相异动症;除了有剂峰异动症的表现外,还会出现“关期”异动症,即剂末异动。③肌张力障碍:在左旋多巴疗效消退时出现,以小腿腓肠肌、足趾痛性痉挛为主,如痛性足痉挛等,与左旋多巴血药浓度偏低有关。

l“开关现象”:病人服用左旋多巴后期出现症状波动,在不可预料的“开”及“关”状态之间突然转换,如突然不能活动和突然行动自如。与左旋多巴服药时间无关,持续数分钟至1小时后缓解。一天中,这些现象可反复迅速交替出现多次,病人形容病情的变化就像是电源的开、关一样,所以,临床上形象地称之为“开关现象”。

l“冻结现象”:虽然病人平时都是按时按量服药,但仍然会突然僵住,完全不能活动,数分钟后缓解。

对策:①寻找最佳药物剂量。尽可能将左旋多巴剂量调整到可取得较好效果而又不引起异动的状态。②增加左旋多巴服药次数,减少每次用药剂量,保证每日用药总量不变。③改用控释剂型,适当增加剂量。④加用其他半衰期相对较长的药物,如多巴胺受体激动剂等,以提供相对持续的多巴胺能刺激,同时减少左旋多巴的用量。⑤加用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,以增加左旋多巴的生物利用度。⑥当运动障碍明显时,通过药物调整获益的空间很小,并发症会越来越重。此时,脑起搏器治疗可取得明显疗效。目前认为,脑起搏器是治疗运动障碍并发症最有效的方法。

胡小吾    上海长海医院神经外科主任医师、教授,中华医学会神经外科学分会功能神经外科学组副组长,上海市医学会神经外科学分会功能神经外科学组副组长,中国抗衰老促进会神经系统疾病分会学术委员会常委,中国医师协会神经外科医师分会功能神经外科学术委员会委员、神经调控专业学术委员会委员。

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