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转载 帕金森病”剂末现象“治疗的核心理念

胡小吾 主任医师 上海长海医院 神经外科
2019-02-24 179人已读
胡小吾 主任医师
上海长海医院

冯涛帕金森病专科医师帕金森病是一种慢性进行性疾病,这种疾病的治疗有一定特殊性,主要在于长期治疗后可能出现运动波动和异动症等治疗难题。其中运动波动、剂末现象在大多数中晚期帕金森病都可能发生,而大剂量应用复方多巴的帕金森病患者中异动症发生率也较高。因此帕金森病专科医师近几十年一直在探索,试图实现两件事:1.在帕金森病的起始治疗阶段“未雨绸缪”,采取合理的治疗策略延迟、减少上述运动并发症的发生;2.在帕金森病的中晚期阶段出现上述运动并发症后能“亡羊补牢”,有效治疗和缓解上述运动并发症。为了实现这些目标,国际权威的帕金森病专家提出了“持续性多巴胺能刺激”这个帕金森病的核心治疗理念。海军军医大学附属长海医院神经外科胡小吾

美国国立卫生研究院的Chase于1989年首次提出持续性多巴胺能刺激(CDS)理念。CDS是指通过作用时间长的多巴胺能药物或者改进多巴胺能药物的给药模式,从理论上提供更加持续的多巴胺受体刺激。持续性的,而非间歇性或脉冲式的刺激多巴胺受体将推迟或预防左旋多巴相关运动并发症的发生。CDS具有下列功效:1.减少潜在的PD运动并发症;2.改善已出现的PD运动并发症;3.调节基底节可塑性。

CDS概念的核心是优化多巴胺能类药物的代谢动力学目前主要通过持续性给药(CDD),模拟健康脑内多巴胺释放的生理模式。实现持续性多巴胺能刺激的治疗方式包括下列几种:

 

多巴胺受体激动剂

科学家从1951年开始研究多巴胺受体激动剂治疗帕金森病,直到上个世纪八十年代多巴胺受体激动剂成为帕金森病的常规治疗方法。多项基础和临床研究显示,应用长半衰期的多巴胺受体激动剂替代左旋多巴制剂作为帕金森病起始治疗,可以延迟、减少运动并发症,有效改善已经出现的运动并发症。

近年药物研发人员推出多巴胺受体激动剂的缓释片、多巴胺受体激动剂的皮肤贴剂以及经皮下持续注射多巴胺受体激动剂的治疗方式。

帕金森病药物研发近几十年一直聚焦长效口服多巴胺受体激动剂。这类药物的显著优势之一是降低异动症发生的风险。近年口服多巴胺受体激动剂缓释剂型上市,进一步优化CDS疗法,更持续的多巴胺能刺激,可以推迟左旋多巴使用、延迟和减少运动并发症的发生。口服多巴胺受体激动剂缓释片提供更全面、更持久的获益。基于先进剂型技术,新型多巴胺受体激动剂持续释放药物超过24小时。多巴胺受体激动剂的缓释制剂还显著减少导致DA减量或撤药的不良反应。

口服多巴胺受体激动剂可能对胃肠道产生刺激,造成部分患者胃肠道不适,经皮肤等非胃肠道途径吸收的药物可以减少此类问题。面对帕友的迫切需求,国际上已经研发成功经皮吸收的多巴胺受体激动剂贴剂。

虽然多巴胺受体激动剂有一系列优势,但也有一些不良反应发生,例如嗜睡、冲动控制障疾病、低血压等,在中晚期帕金森病的治疗中受到部分限制,需要注意控制剂量及监测不良反应。

 

B型单胺氧化酶抑制剂

这类药物可作为早期帕金森病的首选治疗选择之一,也可以在中晚期帕金森病与复方多巴等药物联合应用。这类药物中雷沙吉兰、沙芬酰胺逐渐受到帕金森病专科医师的重视和应用。

雷沙吉兰是第二代不可逆、选择性B型单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。单胺氧化酶是一种参与脑内多巴胺代谢性降解的酶,该酶受抑后,减少多巴胺的过度降解,有更多的多巴胺进入脑内产生作用。该药有一些独特的优势:1.每天服用1次,每次1片,不用多次服药;2.药物浓度稳定,可模拟实现持续性多巴胺能刺激的优选治疗方式;3.初步研究可能有神经保护作用。该药于2005年1月获准在以色列上市,随后获欧盟、英国和美国的上市批准;于2017年在中国上市。

沙芬酰胺是高度选择性、可逆的第三代B型单胺氧化酶抑制剂,可提高纹状体内细胞外多巴胺水平。该药在中晚期帕金森病患者有运动波动时,作为左旋多巴的添加治疗,也可以同时联用其他抗PD药物。沙芬酰胺2015年在欧洲被批准用于治疗中晚期PD。2017年在美国被批准临床应用。研究显示该药在不增加功能障碍性异动的前提下可延长开期,每天延长开期约1小时,疗效维持超过2年。

B型单胺氧化酶抑制剂的优势之一是此类药物不良反应少。冲动控制障碍疾病在服用多巴胺受体激动剂相对常见,但在服用沙芬酰胺的患者中发生率低于0.5%。

 

复方多巴联用COMT抑制剂

复方多巴添加COMT抑制剂。这种组合是实现持续性多巴胺刺激的经典方式,有一定疗效。儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMT-I)目前被认为是左旋多巴添加治疗的一线药物,用于治疗帕金森病患者的剂末现象和运动波动。这类药物包括恩他卡朋、托卡朋和尚未在国内上市的Opicapone。

恩他卡朋是治疗剂末现象的常用一线药物。该药降低每日开期时间的疗效中等(临床试验中平均减少41分钟),而且每次服用左旋多巴都要服药。如果服用间隔大于3-3.5小时,血药浓度曲线的稳定度会比较差。研究显示复方多巴添加恩他卡朋后可能诱发异动出现,因此添加恩他卡朋的同时需要适当减少复方多巴的剂量,以减少异动的可能。由于COMT酶的基因多态性,有25%—30%帕金森患者服此药基本无效。

托卡朋是疗效更好的COMT抑制剂,但是潜在的肝毒性风险限制了其应用。国外规定只能用于服用恩他卡朋失败的患者,而且需要监测肝功能。

Opicapone是新型、作用持续、外周选择性、每日1次的COMT抑制剂,已经在欧洲获得批准上市。两个3期双盲临床研究显示了该药与安慰剂比较,可减少关期时间平均大约60分钟,不增加伴有功能障碍性异动的开期时间。该药安全性好,从2016年6月开始,欧盟批准其在欧洲上市,作为左旋多巴/多巴胺脱羧酶抑制剂的添加治疗,用于有剂末现象的PD患者。

 

左旋多巴/卡比多巴凝胶

左旋多巴-卡比多巴肠溶凝胶(LCIG)输注系统属于“装置辅助疗法”。首先需要经皮穿刺内窥镜胃空肠造瘘,将输注管经十二指肠置入小肠上段,外置式的便携注射泵通过所连接的输注软管直接将左旋多巴-卡比多巴肠溶凝胶泵入到靠近空肠的位置。可调节的输注泵可以精确调节灌注速度,以稳定的速度输注药物凝胶进入小肠吸收。这种治疗方法可以避免不稳定胃排空对药效的影响,改善药物在小肠内的吸收。从1991年开始对左旋多巴凝胶肠道输注治疗帕金森进行研究。这项治疗方法目前已在四十多个国家得到应用。目前被认为可能是最符合持续性多巴胺能刺激理念的治疗方式。LCIG治疗进展期帕金森病的疗效明显优于口服药物,显著增加开期时间,不仅能治疗运动波动,还能治疗功能障碍性异动。

药物泵入治疗最常见的并发症与经皮穿刺胃空肠造瘘术相关。该装置在植入时和后续使用中存在一系列造瘘相关的并发症,佩戴和使用都不方便。5%接受LCIG治疗的患者可能出现多发性周围神经病,该药在国外上市的产品称为Duodopa。


持续性阿扑吗啡皮下注射泵

阿扑吗啡皮下注射泵是基于DA的CDS疗法。已应用二十余年的阿扑吗啡是一种短效的非麦角类多巴胺激动剂,也是第一个用于治疗PD的多巴胺受体激动剂。用阿扑吗啡注射笔对急性关期发作很有效,一次皮下注射阿扑吗啡可以快速起效。由于单次注射阿扑吗啡的疗效持续时间短,不适合持续治疗。因此可在腹部、大腿和上臂植入便携式阿扑吗啡泵。阿扑吗啡皮下注射泵可以持续稳定给药,使得阿扑吗啡血药浓度稳定,实现持续性多巴胺能刺激,稳定改善PD患者的运动障碍。

阿扑吗啡皮下注射泵单独应用或者与左旋多巴联用,可以改善进展期PD的关期发作和异动症,提高患者的生活质量;大约减少每天2小时关期。如果口服药物的方式不能有效改善PD症状,可考虑应用阿扑吗啡皮下注射泵。进展期PD有DBS禁忌证的患者,可以考虑在口服抗PD药物基础上,联用皮下持续注射阿扑吗啡。阿扑吗啡皮下注射泵主要不良反应是注射部位的炎性皮下结节;这种结节不仅产生疼痛,也影响药物的吸收。由于阿扑吗啡属于多巴胺受体激动剂,在进展期帕金森病可能诱发较严重神经精神症状。


脑深部电刺激

当用上述化学药物不能获得理想疗效时,可以尝试用脑深部电刺激疗法给予持续性“电子药”的治疗方式,模拟持续性多巴胺能刺激,往往疗效更好。

帕金森病运动障碍的神经环路理论分析,我们可以发现多巴胺能药物与脑深部电刺激是作用于同样的神经环路,有相似的作用,联合应用可产生叠加效应,用电脉冲的方式模拟实现持续性多巴胺能刺激的理念,可望更好地改善帕金森病患者的病痛。



 

持续性多巴胺能刺激的理念是贯穿帕金森病治疗全程的核心理念。用持续给药的方式可以实现CDS。多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂单用或者联合复方多巴,COMT抑制剂联合复方多巴,这些方式可以部分实现持续性多巴胺能刺激。

对于中晚期帕金森病,上述方式疗效不理想时,可以联用脑深部电刺激器持续调控神经环路,实现持续性多巴胺能刺激的理念,获得更好的疗效。


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胡小吾 主任医师

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