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转载 帕金森病治疗新方法——基因治疗

胡小吾 主任医师 上海长海医院 神经外科
2019-10-22 73人已读
胡小吾 主任医师
上海长海医院

基因治疗,就是以一些病毒作为载体,通过病毒感染靶向细胞,替换或修改靶细胞的突变基因,从而达到治疗目标。这种病毒载体为非复制型(不会自身复制也不会传播,从而可控),如腺病毒、慢病毒等。一些研究已经证实这种病毒安全有效。这种方法的优势在于能直达特定脑区,减少对非目标区域的影响。这里,我们介绍一下目前在研的有关多巴胺修复、基底节网络调节等运动症状的基因治疗,同时也介绍一下神经营养因子和疾病修饰方面的研究进展。海军军医大学附属长海医院神经外科胡小吾

多巴胺修复

芳香族-L-氨基酸脱羧酶(AACD)能将左旋多巴转换为多巴胺,是多巴胺生成的关键酶。现已证实,通过腺病毒的方法,可以实现AACD对左旋多巴的脱羧功能,并在动物体内实验中获得阳性结果。临床实验在2019年底结束,目前的结果显示,该方法耐受性良好,没有严重的不良反应。该实验病毒载量较之前的研究浓度高,并应用实时MRI监控病毒的载入,让我们耐心等待临床和影像的结果吧。

ProSavin是一种包含三个基因的病毒载体:AADC、酪氨酸3-单加氧酶和GTP环化水解酶1,都是生成多巴胺所必需的。PD患者输注12个月后,运动症状有明显改善。随后又发起了第二代OXB-102,第二代载体包含的基因相同,但是多巴胺生成能力更强,动物实验显示OXB-102比ProSavin效果更佳。目前II期临床试验还在进行中。

基底节网络调节

在PD患者中,黑质纹状体系统的变性导致丘脑底核(STN)的失抑制(活性增高),从而过度抑制苍白球内侧部(GPi)和黑质网状结构(SNr),释放兴奋性谷氨酸。这条通路提示,如果能提升STN的GABA通路,激活谷氨酸脱羧酶(GAD),可能是一个潜在的治疗方法。腺病毒-GAD输入灵长类PD模型的STN后,确实能改善动作迟缓和震颤,提高运动能力。随后的人类实验也的得到阳性结果,输注腺病毒-GAD的患者6个月后UPDRS评分有改善,12个月后异动症的持续时间也有显著缩短。

神经营养因子

神经营养因子是如何进行神经保护的作用机制尚不明确,但有不少研究证实了神经营养因子对多巴胺能神经元起到保护作用。在动物实验中,神经胶质源神经营养因子(GDNF)能减缓衰老过程。由Amgen牵头的II期双盲对照实验中,向PD患者基底节持续输注GDNF,患者耐受度良好,但是UPDRS评分并没有显著提高。另外存在一种GDNF的类似物,神经生长因子(NRTN)。在PD的动物模型中注射NRTN结果并不一致。CERE-120(腺病毒-NRTN)的I期实验显示UPDRS评分改善,但是随后的II期实验在终点时间并没有显示UPDRS评分有统计学差异。

科学家们并没有因为GDNF和NRTN的失败而放弃。大脑多巴胺神经营养因子(CDNF)是大鼠中脑多巴胺能神经元的营养因子,目前I、II期实验正在评估CDNF对PD患者基底节直接输注的安全性和有效性。还有其他的神经营养因子正在进行临床前期实验,如血管内皮生长因子(VEGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等。

总而言之,基因治疗很有前途,虽然在疾病修饰和营养因子研究方面还没有成功,但在多巴胺修复和运动症状改善方面已见成效,接下来可能要在营养因子的配比、优化输注方法等方面再探索。

作者:

上海长海医院神经内科侯媌媌主治医师

上海长海医院神经外科吴曦副主任医师

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胡小吾 主任医师

上海长海医院 神经外科

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